Hispanopedia WikiEl coactivador del receptor nuclear 4, también conocido como activador del receptor de andrógenos (ARA70), es una proteína codificada en humanos por el gen NCOA4 . [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] Desempeña un papel importante en la ferritinofagia, actuando como receptor de carga, uniéndose a la cadena pesada de ferritina y a la proteína ATG8 en la superficie del autofagosoma. La investigación también ha relacionado el NCOA4 con la eritropoyesis, la ferroptosis y la vía de las enfermedades neurodegenerativas relacionadas con el hierro. [ 8 ] [ 9 ]
Función
NCOA4 funciona como un receptor de carga selectivo involucrado en la ferritinofagia, que es una forma de autofagia selectiva responsable de la degradación de la ferritina. [ 8 ] NCOA4 se une a la cadena pesada de ferritina (FTH1) y entrega los complejos de ferritina a los autofagosomas para su degradación lisosomal. [ 9 ] Mediante la regulación del recambio de ferritina y la presencia de hierro intracelular, NCOA contribuye a la homeostasis del hierro celular.
Los niveles de NCOA4 están controlados por la concentración intracelular de hierro. En condiciones de alto contenido de hierro, NCOA4 interactúa con la ubiquitina ligasa HERC2 y sufre degradación proteasómica, lo que reduce la actividad de la ferritonofagia. [ 9 ]
Homeostasis del hierro
NCOA4 participa en la homeostasis sistémica del hierro en un proceso llamado ferritinofagia, la eliminación autofágica de la ferritina, y tiene funciones clave en este proceso. [ 10 ] Los modelos de ratones deficientes en NCOA4 mostraron acumulación de ferritina en varios órganos como el bazo, el hígado, el duodeno y la médula ósea, lo que indica defectos en la degradación de la ferritina. [ 10 ] Se encontró acumulación de hierro tisular en estos ratones además de niveles elevados de ferritina sérica, aunque sus estelas de hierro intracelulares se separaron [ 10 ]
Con una ingesta baja de hierro, los ratones que no tienen NCOA4 exhiben anemia microcítica hipocrómica marcada y diseritropoyesis con suministro deficiente de hierro para la síntesis de Hb. [ 10 ] Estudios en animales muestran que el hierro no se mueve eficientemente desde los depósitos de ferritina y la apoptosis de los eritroblastos ortocromáticos aumenta en modelos con deficiencia de hierro. [ 10 ] Estudios en células cultivadas y pez cebra también implican a NCOA4 en el desarrollo eritroide y la disponibilidad intracelular de hierro. [ 9 ]
La falta de NCOA4 también se asoció con una mayor susceptibilidad a la sobrecarga de hierro. Se demostró que cuando los ratones fueron alimentados con una dieta suplementada con hierro, aquellos con deficiencia de NCOA4 mostraron un aumento significativo del estrés oxidativo, daños hepáticos y una menor supervivencia. [ 10 ]
Regulación de la ferritinofagia
El estado del hierro intracelular regula la ferritinofagia dependiente de NCOA4. Cuando el hierro intracelular es abundante, la ubiquitina ligasa HERC2 ubiquitina NCOA4, la cual se degrada proteasómicamente, disminuyendo así su recambio y aumentando el almacenamiento de hierro intracelular en la ferritina. Por el contrario, cuando el nivel de hierro intracelular es bajo, la unión a HERC2 disminuye, lo que resulta en niveles elevados de NCOA4, aumentando su recambio y la liberación del hierro almacenado en la ferritina. NCOA4 se une directamente a la cadena pesada de la ferritina a través de un dominio C-terminal conservado, y esta unión es necesaria para la ferritinofagia y el reservorio de hierro intracelular. [ 11 ]
Papel en la enfermedad
La desregulación de la homeostasis del hierro y la autofagia ha impulsado investigaciones adicionales sobre la ferritinofagia mediada por NCOA4 durante las enfermedades neurodegenerativas. En artículos de revisión se mencionan las posibles asociaciones entre los defectos de NCOA4, el estrés oxidativo, la ferroptosis, la EA y la EP, aunque aún no se ha demostrado la causalidad. [ 8 ] La ferritinofagia modificada y la acumulación atípica de hierro también se han relacionado con el estrés oxidativo y la muerte celular neuronal en algunas afecciones neurodegenerativas. Dado que NCOA4 participa en la regulación del recambio y el suministro de hierro citoplasmático, se ha sugerido como un componente potencial de las redes subyacentes a la neurodegeneración y la ferroptosis. [ 8 ]
Interacciones
Se ha demostrado que NCOA4 interactúa con:
Véase también
Referencias
- 1 2 3 GRCh38: Versión 89 de Ensembl: ENSG00000266412 – Ensembl , mayo de 2017
- 1 2 3 GRCm38: Versión 89 de Ensembl: ENSMUSG00000056234 – Ensembl , mayo de 2017
- ↑ "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- ↑ "Referencia de PubMed sobre el ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE . UU .
- ^ Santoro M, Dathan NA, Berlingieri MT, Bongarzone I, Paulin C, Grieco M, et al. (febrero de 1994). "Caracterización molecular de RET / PTC3; una nueva versión reordenada del protooncogén RET en un carcinoma papilar de tiroides humano". Oncogén . 9 (2): 509– 516. PMID 8290261 .
- 1 2 Yeh S, Chang C (mayo de 1996). "Clonación y caracterización de un coactivador específico, ARA70, para el receptor de andrógenos en células de próstata humanas" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 93 (11): 5517– 5521. Bibcode : 1996PNAS...93.5517Y . doi : 10.1073/pnas.93.11.5517 . PMC 39278. PMID 8643607 .
- ↑ "Entrez Gene: NCOA4 Coactivador del receptor nuclear 4" .
- 1 2 3 4 Quiles Del Rey M, Mancias JD (2019-03-14). "Ferritinofagia mediada por NCOA4: un vínculo potencial con la neurodegeneración" . Frontiers in Neuroscience . 13 : 238. doi : 10.3389/fnins.2019.00238 . PMC 6427834. PMID 30930742 .
- 1 2 3 4 Mancias JD, Pontano Vaites L, Nissim S, Biancur DE, Kim AJ, Wang X, et al. (octubre de 2015). "La ferritinofagia a través de NCOA4 es necesaria para la eritropoyesis y está regulada por la proteólisis mediada por HERC2 dependiente de hierro" . eLife . 4 e10308. doi : 10.7554/eLife.10308 . PMC 4592949. PMID 26436293 .
- 1 2 3 4 5 6 7 Bellelli R, Federico G, Matte' A, Colecchia D, Iolascon A, Chiariello M, et al. (Enero de 2016). "La deficiencia de NCOA4 afecta la homeostasis sistémica del hierro" . Informes celulares . 14 (3): 411– 421. doi : 10.1016/j.celrep.2015.12.065 . PMID 26776506 .
- 1 2 Mancias JD, Wang X, Gygi SP, Harper JW, Kimmelman AC (mayo de 2014). "La proteómica cuantitativa identifica a NCOA4 como el receptor de carga que media la ferritinofagia" . Nature . 509 ( 7498): 105–109 . Bibcode : 2014Natur.509..105M . doi : 10.1038/nature13148 . PMC 4180099. PMID 24695223 .
- ↑ Alen P, Claessens F, Schoenmakers E, Swinnen JV, Verhoeven G, Rombauts W, et al. (enero de 1999). "Interacción del presunto coactivador específico del receptor de andrógenos ARA70/ELE1alfa con múltiples receptores de esteroides e identificación de una isoforma ELE1beta internamente eliminada" . Molecular Endocrinology . 13 (1): 117– 128. doi : 10.1210/mend.13.1.0214 . PMID 9892017 .
- ↑ Miyamoto H, Yeh S, Wilding G, Chang C (junio de 1998). "Promoción de la actividad agonista de los antiandrógenos por el coactivador del receptor de andrógenos, ARA70, en células de cáncer de próstata humano DU145" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 95 (13): 7379– 7384. Bibcode : 1998PNAS...95.7379M . doi : 10.1073/pnas.95.13.7379 . PMC 22623. PMID 9636157 .
- ↑ Lin HK, Yeh S, Kang HY, Chang C (junio de 2001). "Akt suprime la apoptosis inducida por andrógenos fosforilando e inhibiendo el receptor de andrógenos" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 98 (13): 7200– 7205. Bibcode : 2001PNAS...98.7200L . doi : 10.1073/pnas.121173298 . PMC 34646. PMID 11404460 .
- ↑ Yeh S, Lin HK, Kang HY, Thin TH, Lin MF, Chang C (mayo de 1999). "De la cascada de señalización HER2/Neu al receptor de andrógenos y sus coactivadores: una nueva vía por inducción de genes diana de andrógenos a través de la MAP quinasa en células de cáncer de próstata" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 96 (10): 5458– 5463. Bibcode : 1999PNAS...96.5458Y . doi : 10.1073/pnas.96.10.5458 . PMC 21881. PMID 10318905 .
- ↑ Zhou ZX, He B, Hall SH, Wilson EM, French FS (febrero de 2002). "Interacciones de dominio entre el corregulador ARA(70) y el receptor de andrógenos (AR)" . Molecular Endocrinology . 16 (2): 287–300 . doi : 10.1210/mend.16.2.0765 . PMID 11818501 .
- ↑ He B, Minges JT, Lee LW, Wilson EM (marzo de 2002). "El motivo FXXLF media las interacciones específicas del receptor de andrógenos con correguladores" . The Journal of Biological Chemistry . 277 (12): 10226– 10235. doi : 10.1074/jbc.M111975200 . PMID 11779876 .
- ↑ Gao T, Brantley K, Bolu E, McPhaul MJ (octubre de 1999). "RFG (ARA70, ELE1) interactúa con el receptor de andrógenos humano de forma dependiente del ligando, pero funciona débilmente como coactivador en ensayos de cotransfección" . Molecular Endocrinology . 13 (10): 1645–1656 . doi : 10.1210/mend.13.10.0352 . PMID 10517667 .
- ↑ He B, Wilson EM (marzo de 2003). "Modulación electrostática en el reclutamiento de receptores esteroideos de los motivos LXXLL y FXXLF" . Biología Molecular y Celular . 23 (6): 2135– 2150. doi : 10.1128/mcb.23.6.2135-2150.2003 . PMC 149467. PMID 12612084 .
- ↑ Heinlein CA, Ting HJ, Yeh S, Chang C (junio de 1999). "Identificación de ARA70 como un coactivador potenciado por ligando para el receptor gamma activado por proliferadores de peroxisomas" . The Journal of Biological Chemistry . 274 (23): 16147– 16152. doi : 10.1074/jbc.274.23.16147 . PMID 10347167 .
- ↑ Dowdle WE, Nyfeler B, Nagel J, Elling RA, Liu S, Triantafellow E, et al. (noviembre de 2014). "Un inhibidor selectivo de VPS34 bloquea la autofagia y revela una función de NCOA4 en la degradación de la ferritina y la homeostasis del hierro in vivo". Nature Cell Biology . 16 (11): 1069– 1079. doi : 10.1038/ncb3053 . PMID 25327288. S2CID 21172670 .
Lecturas adicionales
- Minoletti F, Butti MG, Coronelli S, Miozzo M, Sozzi G, Pilotti S, et al. (septiembre de 1994). "Los dos genes que generan RET/PTC3 se localizan en la banda cromosómica 10q11.2". Genes , Chromosomes & Cancer . 11 (1): 51– 57. doi : 10.1002/gcc.2870110108 . PMID 7529046. S2CID 45815041 .
- Jhiang SM, Smanik PA, Mazzaferri EL (abril de 1994). "Desarrollo de una RT-PCR dúplex de un solo paso que detecta diferentes formas de activación de ret e identificación de la tercera forma de activación de ret in vivo en el carcinoma papilar de tiroides humano". Cancer Letters . 78 ( 1–3 ): 69–76 . doi : 10.1016/0304-3835(94)90033-7 . PMID 8180971 .
- Bongarzone I, Butti MG, Coronelli S, Borrello MG, Santoro M, Mondellini P, et al. (junio de 1994). "Activación frecuente del protooncogén ret por fusión con un nuevo gen activador en carcinomas papilares de tiroides". Investigación del cáncer . 54 (11 ) : 2979–2985.PMID 8187085 .
- Bongarzone I, Butti MG, Fugazzola L, Pacini F, Pinchera A, Vorontsova TV, et al. (junio de 1997). "Comparación de las regiones de puntos de ruptura de los genes ELE1 y RET involucradas en la generación del oncogén RET/PTC3 en carcinomas papilares de tiroides esporádicos y asociados a radiación". Genomics . 42 (2): 252– 259. doi : 10.1006/geno.1997.4685 . PMID 9192845 .
- Miyamoto H, Yeh S, Wilding G, Chang C (junio de 1998). "Promoción de la actividad agonista de los antiandrógenos por el coactivador del receptor de andrógenos, ARA70, en células de cáncer de próstata humano DU145" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 95 (13): 7379– 7384. Bibcode : 1998PNAS...95.7379M . doi : 10.1073/pnas.95.13.7379 . PMC 22623. PMID 9636157 .
- Alen P, Claessens F, Schoenmakers E, Swinnen JV, Verhoeven G, Rombauts W, et al. (enero de 1999). "Interacción del presunto coactivador específico del receptor de andrógenos ARA70/ELE1alfa con múltiples receptores de esteroides e identificación de una isoforma ELE1beta internamente eliminada" . Molecular Endocrinology . 13 (1): 117– 128. doi : 10.1210/mend.13.1.0214 . PMID 9892017 .
- Kang HY, Yeh S, Fujimoto N, Chang C (marzo de 1999). "Clonación y caracterización del coactivador prostático humano ARA54, una nueva proteína que se asocia con el receptor de andrógenos" . The Journal of Biological Chemistry . 274 (13): 8570– 8576. doi : 10.1074/jbc.274.13.8570 . PMID 10085091 .
- Yeh S, Lin HK, Kang HY, Thin TH, Lin MF, Chang C (mayo de 1999). "De la cascada de señalización HER2/Neu al receptor de andrógenos y sus coactivadores: una vía novedosa mediante la inducción de genes diana de andrógenos a través de la MAP quinasa en células de cáncer de próstata" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 96 (10): 5458– 5463. Bibcode : 1999PNAS...96.5458Y . doi : 10.1073/pnas.96.10.5458 . PMC 21881. PMID 10318905 .
- Heinlein CA, Ting HJ, Yeh S, Chang C (junio de 1999). "Identificación de ARA70 como un coactivador potenciado por ligando para el receptor gamma activado por proliferadores de peroxisomas" . The Journal of Biological Chemistry . 274 (23): 16147– 16152. doi : 10.1074/jbc.274.23.16147 . PMID 10347167 .
- Gao T, Brantley K, Bolu E, McPhaul MJ (octubre de 1999). "RFG (ARA70, ELE1) interactúa con el receptor de andrógenos humano de forma dependiente del ligando, pero funciona débilmente como coactivador en ensayos de cotransfección" . Molecular Endocrinology . 13 (10): 1645–1656 . doi : 10.1210/mend.13.10.0352 . PMID 10517667 .
- Hartley JL, Temple GF, Brasch MA (noviembre de 2000). "Clonación de ADN mediante recombinación sitio-específica in vitro" . Genome Research . 10 (11): 1788– 1795. doi : 10.1101/gr.143000 . PMC 310948. PMID 11076863 .
- Simpson JC, Wellenreuther R, Poustka A, Pepperkok R, Wiemann S (septiembre de 2000). "Localización subcelular sistemática de nuevas proteínas identificadas mediante secuenciación de ADNc a gran escala" . EMBO Reports . 1 (3): 287– 292. doi : 10.1093/embo-reports/kvd058 . PMC 1083732. PMID 11256614 .
- Lin HK, Yeh S, Kang HY, Chang C (junio de 2001). "Akt suprime la apoptosis inducida por andrógenos fosforilando e inhibiendo el receptor de andrógenos" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 98 (13): 7200– 7205. Bibcode : 2001PNAS...98.7200L . doi : 10.1073/pnas.121173298 . PMC 34646. PMID 11404460 .
- Basolo F, Giannini R, Monaco C, Melillo RM, Carlomagno F, Pancrazi M, et al. (enero de 2002). "La potente mitogenicidad del oncogén RET/PTC3 se correlaciona con su prevalencia en la variante de células altas del carcinoma papilar de tiroides" . The American Journal of Pathology . 160 (1): 247– 254. doi : 10.1016/S0002-9440(10)64368-4 . PMC 1867131. PMID 11786418 .
- Zhou ZX, He B, Hall SH, Wilson EM, French FS (febrero de 2002). "Interacciones de dominio entre el corregulador ARA(70) y el receptor de andrógenos (AR)" . Molecular Endocrinology . 16 (2): 287–300 . doi : 10.1210/mend.16.2.0765 . PMID 11818501 .
- Thin TH, Kim E, Yeh S, Sampson ER, Chen YT, Collins LL, et al. (septiembre de 2002). "Las mutaciones en la región de la hélice 3 del receptor de andrógenos anulan la promoción de ARA70 de la transactivación del receptor de andrógenos inducida por 17beta-estradiol" . The Journal of Biological Chemistry . 277 (39): 36499– 36508. doi : 10.1074/jbc.M202824200 . PMID 12068007 .
Enlaces externos
- ENFERMERA C92
Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .
- Genes en el cromosoma 10 humano
- expresión génica
- Correguladores de la transcripción