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NIPBL

La proteína Nipped-B-like ( NIPBL ), también conocida como SCC2 o delangina, es una proteína codificada en humanos por el gen NIPBL . [ 5 ] NIPBL es necesaria para la asociación...

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La proteína Nipped-B-like ( NIPBL ), también conocida como SCC2 o delangina, es una proteína codificada en humanos por el gen NIPBL . [ 5 ] NIPBL es necesaria para la asociación de la cohesina con el ADN y es la subunidad principal del complejo de carga de la cohesina. [ 6 ] Se estima que las mutaciones heterocigotas en NIPBL representan el 60% de los casos del síndrome de Cornelia de Lange . [ 7 ]

Estructura e interacciones

Estructura de SCC4 (verde) en complejo con el dominio N-terminal de SCC2 (azul) de la levadura en gemación (Hinshaw et al., 2015)

NIPBL es una proteína grande con forma de gancho que contiene repeticiones HEAT . [ 8 ] NIPBL forma un complejo con MAU2 (Scc4 en la levadura en gemación) conocido como complejo de carga de cohesina. [ 9 ] Como su nombre lo indica, NIPBL y MAU2 son necesarios para la asociación inicial de la cohesina con el ADN.

Se cree que la cohesina media las interacciones entre potenciadores y promotores , y genera dominios de asociación topológica (TADs) . Además de mediar la cohesión y regular la arquitectura del ADN, el complejo de cohesina es necesario para la reparación del ADN mediante recombinación homóloga . Dado que NIPBL es necesario para la asociación de la cohesina con el ADN, se cree que también lo es para todos estos procesos. De hecho, la inactivación de Nipbl provoca la pérdida de dominios de asociación topológica [ 10 ] y de la cohesión [ 11 ] .

NIPBL se une dinámicamente a la cromatina principalmente a través de una asociación con la cohesina . [ 12 ] El movimiento de NIPBL dentro de la cromatina es consistente con un mecanismo que implica saltos entre anillos de cohesina cromosómica . También se ha demostrado una función independiente de la cohesina en la regulación de la expresión génica para NIPBL. [ 13 ] [ 14 ]

Importancia clínica

Las mutaciones en este gen dan lugar al síndrome de Cornelia de Lange (CdLS), un trastorno caracterizado por rasgos faciales dismórficos, retraso del crecimiento, defectos en la reducción de las extremidades y discapacidad intelectual. [ 5 ] Dado que estas mutaciones suelen ser heterocigotas , el CdLS se debe a una reducción en la abundancia de Nipbl, no a una pérdida completa. Los experimentos realizados en células de pacientes y ratones indican que la reducción es inferior a la mitad. [ 15 ] Se desconoce por qué una reducción en la expresión de Nipbl da lugar al CdLS.

Referencias

  1. 1 2 3 GRCh38: Versión 89 de Ensembl: ENSG00000164190 – Ensembl , mayo de 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: Versión 89 de Ensembl: ENSMUSG00000022141 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ↑ "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ↑ "Referencia de PubMed sobre el ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE . UU .
  5. 1 2 "Gen Entrez: homólogo de Nipped-B (Drosophila)" .
  6. ↑ Ciosk R, Shirayama M, Shevchenko A, Tanaka T, Toth A, Shevchenko A, Nasmyth K (2000). "La unión de la cohesina a los cromosomas depende de un complejo separado formado por las proteínas Scc2 y Scc4" . Molecular Cell . 5 (2): 243– 54. doi : 10.1016/S1097-2765(00)80420-7 . PMID 10882066 . 
  7. ↑ Rohatgi S, Clark D, Kline AD, Jackson LG, Pie J, Siu V, Ramos FJ, Krantz ID, Deardorff MA (julio de 2010). "Diagnóstico facial de CdLS leve y variante: Perspectivas de una encuesta a dismorfólogos" . American Journal of Medical Genetics. Parte A. 152A ( 7): 1641– 53. doi : 10.1002 / ajmg.a.33441 . PMC 4133091. PMID 20583156 .  
  8. ↑ Kikuchi S, Borek DM, Otwinowski Z, Tomchick DR, Yu H (noviembre de 2016). "Estructura cristalina del cargador de cohesina Scc2 y perspectivas sobre la cohesinopatía" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 113 (44): 12444– 12449. Bibcode : 2016PNAS..11312444K . doi : 10.1073/pnas.1611333113 . PMC 5098657. PMID 27791135 .  
  9. ↑ Nasmyth K (octubre de 2011). "Cohesina: ¿una catenasa con compuertas de entrada y salida separadas?". Nature Cell Biology . 13 (10): 1170– 7. doi : 10.1038/ncb2349 . PMID 21968990. S2CID 25382204 .  
  10. ↑ Schwarzer W, Abdennur N, Goloborodko A, Pekowska A, Fudenberg G, Loe-Mie Y, Fonseca NA, Huber W, Haering C, Mirny L, Spitz F (2017). "Dos modos independientes de organización de la cromatina revelados por la eliminación de la cohesina" . Nature . 551 ( 7678): 094185. Bibcode : 2017Natur.551...51S . bioRxiv 10.1101/094185 . doi : 10.1038/nature24281 . PMC 5687303. PMID 29094699 .   
  11. ↑ Ciosk R, Shirayama M, Shevchenko A, Tanaka T, Toth A, Shevchenko A, Nasmyth K (febrero de 2000). "La unión de la cohesina a los cromosomas depende de un complejo separado formado por las proteínas Scc2 y Scc4" . Molecular Cell . 5 (2): 243– 54. doi : 10.1016/s1097-2765(00)80420-7 . PMID 10882066 . 
  12. ↑ Rhodes J, Mazza D, Nasmyth K, Uphoff S (2017). "Scc2/Nipbl salta entre anillos de cohesión cromosómica después de la carga" . eLife . 6 e30000 . doi : 10.7554/eLife.30000 . PMC 5621834. PMID 28914604 .  
  13. ^ Zuin J, Franke V, van Ijcken WF, van der Sloot A, Krantz ID, van der Reijden MI, Nakato R, Lenhard B, Wendt KS (febrero de 2014). "Un papel independiente de la cohesina para NIPBL en los promotores proporciona información sobre CdLS" . PLOS Genética . 10 (2) e1004153. doi : 10.1371/journal.pgen.1004153 . PMC 3923681 . PMID 24550742 .  
  14. ↑ van den Berg DL, Azzarelli R, Oishi K, Martynoga B, Urbán N, Dekkers DH, Demmers JA, Guillemot F (enero de 2017). "Nipbl interactúa con Zfp609 y el complejo integrador para regular la migración de neuronas corticales" . Neuron . 93 ( 2): 348–361 . doi : 10.1016/j.neuron.2016.11.047 . PMC 5263256. PMID 28041881 .  
  15. ↑ Kawauchi S, Calof AL, Santos R, Lopez-Burks ME, Young CM, Hoang MP, Chua A, Lao T, Lechner MS, Daniel JA, Nussenzweig A, Kitzes L, Yokomori K, Hallgrimsson B, Lander AD (septiembre de 2009). " Defectos en múltiples sistemas orgánicos y desregulación transcripcional en el ratón Nipbl(+/-), un modelo del síndrome de Cornelia de Lange" . PLOS Genetics . 5 (9) e1000650. doi : 10.1371/journal.pgen.1000650 . PMC 2730539. PMID 19763162 .  

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .

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