NKX3-1

La proteína homeobox Nkx-3.1 , también conocida como NKX3-1, NKX3, BAPX2, NKX3A y NKX3.1, es una proteína que en humanos está codificada por el gen NKX3-1 ubicado en el cromosoma 8p. ^{[ 5 ]} NKX3-1 es un gen supresor de tumores prostáticos .

NKX3-1 es un gen homeobox específico de la próstata, regulado por andrógenos , cuya expresión se localiza predominantemente en el epitelio prostático. Actúa como un factor de transcripción con una función crucial en el desarrollo de la próstata y la supresión tumoral. Es un regulador negativo del crecimiento de las células epiteliales en el tejido prostático. La proteína homeobox NKX3-1 está codificada por el gen NKX3-1 . ^{[ 5 ]}

El factor de transcripción NKX3A, que contiene un homeodominio, es un supuesto supresor tumoral de próstata que se expresa de forma mayoritariamente específica de la próstata y regulada por andrógenos. La pérdida de la expresión de la proteína NKX3A es un hallazgo común en los carcinomas de próstata humanos y en la neoplasia intraepitelial prostática. ^{[ 6 ]}

En humanos, el gen NKX3-1 se localiza en el cromosoma 8p21.2 con 4 exones. ^{[ 7 ]} El cromosoma 8p es una región que frecuentemente presenta pérdida de heterocigosidad (LOH) asociada con la desdiferenciación tisular y la pérdida de respuesta a los andrógenos durante la progresión del cáncer de próstata . Se ha observado LOH en el 12-89% de las neoplasias intraepiteliales prostáticas (PIN) de alto grado y en el 35-86% de los adenocarcinomas prostáticos. La frecuencia de pérdida de heterocigosidad en el cromosoma 8p aumenta con el grado y estadio avanzados del cáncer de próstata. ^{[ 8 ]}

NKX3-1 contiene dos exones que codifican una proteína de 234 aminoácidos, incluyendo un homeodominio. Los 234 aminoácidos tienen un peso molecular de 35-38 kDa. Presenta un dominio N-terminal, un homeodominio y un dominio C-terminal. La interacción observada entre NKX3-1 y el Factor de Respuesta al Suero (SRF) indica que los dominios N-terminales participan en dicha interacción. La activación transcripcional sinérgica requiere interacciones tanto en múltiples interfaces proteína-proteína como en interacciones proteína-ADN. Esto indica que un mecanismo de activación transcripcional dependiente de NKX3-1 en el epitelio prostático requiere interacciones combinatorias con otros factores expresados ​​en dichas células ^{[ 9 ].}

En 2000, se obtuvo el ADNc completo de NKX3-1 a partir de una biblioteca de ADNc de próstata humana. Korkmaz et al. ^{[ 10 ]} identificaron tres variantes de empalme con deleciones en la región N-terminal, así como una variante en la posición 137 dentro del dominio homeobox. La expresión de NKX3-1 se visualizó mediante microscopía de fluorescencia, utilizando GFP-NKX3-1 en el núcleo.

La expresión de NKX3-1 actúa como un factor de transcripción que desempeña un papel fundamental en el desarrollo de la próstata y la supresión tumoral. La pérdida de la expresión de NKX3-1 se observa con frecuencia en la tumorigénesis prostática y se ha atribuido a la pérdida alélica, la metilación y el silenciamiento postranscripcional. ^{[ 11 ]} La expresión de NKX3-1 se encuentra en el epitelio prostático, los testículos, los uréteres y las glándulas mucosas bronquiales pulmonares.

NKX3-1 se une al ADN para suprimir la transcripción, además de interactuar con factores de transcripción como el factor de respuesta al suero, para potenciar la activación transcripcional. Wang et al. ^{[ 12 ]} demostraron que NKX3-1 marca una población de células madre que funciona durante la regeneración de la próstata. El marcaje genético del linaje demostró que las células luminales raras que expresan NKX3-1 en ausencia de andrógenos testiculares son bipotenciales y pueden autorrenovarse in vivo. Los ensayos de trasplante de células individuales mostraron que las células resistentes a la castración que expresan NKX3-1 (CARN) pueden reconstituir los conductos prostáticos en injertos renales. Los ensayos funcionales de ratones mutantes de NKX3-1 en regeneración prostática en serie sugirieron que NKX3-1 es necesario para el mantenimiento de las células madre. Además, la deleción dirigida del gen PTEN en las CARN resultó en la rápida formación de carcinoma después de la regeneración mediada por andrógenos. Esto indica que las CARN representan una nueva población de células madre luminales que es un objetivo eficiente para la transformación oncogénica en el cáncer de próstata.

También se ha descubierto que es esencial en la pluripotencia de las células madre utilizando factores de Yamanaka . ^{[ 13 ]}

En 2010 se demostró que NKX3-1 estaba controlado por ERG y ESE3 tanto directamente como a través de la inducción de EZH2 (grupo Polycomb pcg). ^{[ 14 ]}

Utilizando un enfoque de secuenciación aleatoria de ADNc, He et al. ^{[ 15 ]} clonaron un nuevo gen específico de la próstata que codificaba una proteína con homeobox. El gen, al que denominaron NKX3-1, codificaba un polipéptido de 234 aminoácidos con la mayor homología al gen NK3 de Drosophila. El análisis de Northern blot mostró que NKX3.1 tenía un patrón de expresión tisular restringido único, con ARNm abundante en la próstata, niveles más bajos en el testículo y ausente en todos los demás tejidos analizados. La expresión de la proteína NKX3-1 se detectó en una línea celular de cáncer de próstata con receptores de andrógenos positivos y sensible a hormonas, pero estaba ausente en líneas celulares de cáncer de próstata con receptores de andrógenos negativos, así como en otras líneas celulares de diversos orígenes. El vínculo entre la estimulación androgénica y NKX3-1 se descubrió mediante el uso de una línea de carcinoma dependiente de andrógenos. Los investigadores sugirieron que el gen NKX3-1 desempeña un papel en la diferenciación del tejido prostático impulsada por andrógenos, así como en la pérdida de diferenciación durante la progresión del cáncer de próstata.

El cáncer de próstata es el cáncer más comúnmente diagnosticado en hombres estadounidenses y la segunda causa principal de muerte relacionada con el cáncer. ^{[ 16 ]} El cáncer de próstata se presenta predominantemente en la zona periférica de la próstata humana, con menos del 10 % de los casos localizados en la zona central. La enfermedad se desarrolla como resultado de la pérdida temporal y espacial del compartimento epitelial basal, así como del aumento de la proliferación y la desdiferenciación de las células epiteliales luminales (secretoras). El cáncer de próstata se encuentra típicamente en hombres mayores de 60 años y su incidencia aumenta con la edad.

NKX3-1 desempeña un papel esencial en el desarrollo normal de la próstata murina. La pérdida de función de NKX3-1 provoca defectos en la secreción de proteínas prostáticas, así como en la morfogénesis de los conductos. La pérdida de función también contribuye a la carcinogénesis prostática.

Además, la inmunohistoquímica con anticuerpos anti-NKX3-1 proporciona un método sensible y específico para diagnosticar adenocarcinomas prostáticos metastásicos en sitios distantes. ^{[ 17 ]}

Se ha demostrado que NKX3-1 interactúa con SPDEF . ^{[ 18 ]}

Se ha demostrado que la estabilidad de la proteína NKX3-1 está regulada por fosforilación. ^{[ 19 ]}

• NKX3-1+proteína,+humana en los Encabezamientos de Materias Médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .