NOL3

La proteína ARC está compuesta por dos grupos funcionales . La región CARD de la proteína ARC es homóloga a otros dominios de reclutamiento de caspasas de la caspasa-2 y el adaptador de caspasa RIP, entre otras proteínas. La región CARD está seguida por repeticiones en tándem de prolina/glutamato que abarcan los últimos 110 aminoácidos de ARC. Esto disminuye el pH de la proteína. Esta región puede unirse a iones libres como el calcio. ^{[ 13 ]} Las regiones CARD no son específicas de la proteína ARC y se encuentran en otras proteínas inhibidoras de la apoptosis. Todas son motivos de remanentes del dominio de muerte y señalización apoptótica. Todas las regiones CARD reclutan caspasas para la apoptosis. Descubierta en 1997 por K. Hoffmann et al. , la investigación es fundamental en las interacciones de la proteína ARC y las inhibiciones apoptóticas. La mayoría de las regiones CARD son inhibidoras y el dominio DED es otro dominio que puede desempeñar el mismo papel.

La proteína ARC tiene múltiples formas de regular o inhibir la apoptosis. ARC se expresa en cardiomiocitos, neuronas y células musculares, pero se sobreexpresa en neoplasias malignas. El aumento de la expresión de ARC conduce a una falta de reconocimiento celular de las señales apoptóticas: ^{[ 9 ]} no solo en el cáncer, sino también en enfermedades autoinmunes, infecciones virales y trastornos degenerativos. ^{[ 14 ]}

La proteína ARC puede regular la apoptosis a través de vías extrínsecas o intrínsecas. Las vías extrínsecas incluyen la interacción con caspasas y otros complejos de señalización inductores de muerte. ^{[ 9 ]}

Se ha descubierto que ARC no solo inhibe la apoptosis de forma extrínseca e intrínseca, sino que también regula la necrosis. La necrosis, que se diferencia de la apoptosis por la disfunción de la membrana plasmática, la hinchazón celular y de los orgánulos, y la inflamación, puede ser regulada por receptores de muerte. El factor de necrosis tumoral α (TNFα ) , que se une al receptor 1 del factor de necrosis tumoral (TNFR1), recluta dominios de muerte, la proteína quinasa 1 de intercepción del receptor (RIP1) y otros factores. Esto suele conducir a la actividad de la caspasa-8 y a la cascada apoptótica regular de caspasas. Sin embargo, si se bloquea la caspasa-8, se activan RIP1 y otras quinasas, iniciando la necrosis. Se ha descubierto que ARC afecta la vía de la necrosis al interferir con el reclutamiento de TNFR1 por RIP1, lo que bloquea la necrosis. El dominio de reclutamiento de caspasas (CARD) es un aspecto necesario de la proteína ARC en lo que respecta a la inhibición de la necrosis. El estudio encontró que no solo la inhibición de la apoptosis sino también la inhibición de la necrosis dependían de la presencia de CARD. ^{[ 10 ]}

NOP30 y la proteína ARC comparten un extremo N-terminal, pero su extremo C-terminal difiere. NOP30 es más básica que la proteína ARC, ya que su extremo C-terminal está repleto de argininas, serinas y prolinas, a diferencia del extremo C-terminal de ARC, que está repleto de prolina y ácido glutámico. Además, NOP30 recibe su nombre en el estudio de O. Stoss et al. ( 1999) debido a que su peso molecular es de 30 kDa. ^{[ 8 ]}

La función directa de NOP30 aún se está investigando. O. Stoss et al. (1999) proponen una posible función novedosa en términos de selección de sitios de empalme alternativos. Específicamente, algunas proteínas serina/arginina (SR) participan en el empalme alternativo del pre-ARNm . ^{[ 17 ]} La ​​concentración de estas proteínas SR puede indicar selecciones de empalme en una cadena de ARNm. SRp30c es una de estas proteínas SR que participa en la selección de sitios de empalme. O. Stoss et al. (1999) descubrieron que la unión de NOP30 a SRp30c podría conducir a una menor concentración de proteína SR y, por lo tanto, afectar la selección de sitios de empalme alternativos en el ARNm. Se propuso que NOP30 también tiene un efecto potenciador sobre las proteínas SR que causan el empalme alternativo. ^{[ 8 ]} Se necesita más investigación para llegar a una conclusión más profunda.

Se ha demostrado que ARC se induce en múltiples tipos de cáncer y actúa como un represor de la apoptosis, lo que conduce a la resistencia y la proliferación. Paradójicamente, la pérdida del gen NOL3 también provoca una alteración hematológica en ratones, lo que resulta en una neoplasia mieloproliferativa similar a la mielofibrosis primaria (MPF), y su deleción también se ha detectado en muestras de pacientes con MPF. En modelos de ratón similares a la MPF, NOL3 puede desempeñar un posible papel supresor de tumores en las anomalías mieloides. ^{[ 18 ]}

La relación de ARC con la inhibición de la apoptosis puede conducir al desarrollo de células cancerosas. Específicamente, la carcinogénesis de ARC es inducida por las proteínas Ras . ^{[ 11 ]} Las proteínas Ras son GTPasas que, al mutar en los codones 12, 13 o 61, pueden tener efectos oncogénicos. ^{[ 19 ]} Ras puede actuar como factor de transcripción para ARC e inducir la transcripción de NOL3 . Además, Ras estabiliza la proteína ARC. La señalización de Ras tiene una posible función de disminuir la actividad de las ubiquitina ligasas específicas de ARC y/o la modificación postraduccional por las proteínas Ras disminuye la susceptibilidad a la ubiquitinación. Esto fue específico de los cánceres epiteliales, de mama y colorrectales. ^{[ 11 ]}

En un estudio realizado por B. Carter et al. (2016), ARC desempeñó un papel fundamental en la leucemia mieloide aguda (LMA). Descubrieron que ARC media una vía de señalización con la proteína NF-κB e IL1β, una citocina, que promueve la resistencia a la quimioterapia en las células leucémicas. En los microambientes de la médula ósea, la supervivencia de la LMA depende de ARC en lo que respecta a la creación de más células para optimizar el crecimiento tumoral. ^{[ 20 ]}

En un estudio realizado por L. Wu et al. (2024), se descubrió que la ARC (denominada proteína NOL3 en el estudio) también afecta a las neoplasias malignas de vejiga. Este estudio halló que la proliferación celular en el cáncer de vejiga se redujo considerablemente al inhibir la ARC. Los pacientes con altos niveles de ARC en los tumores de vejiga presentaron una menor supervivencia global. La sobreexpresión de NOL3 en los tumores de vejiga provoca una cantidad inusual de células en la fase G1. Normalmente, se produce una detención del ciclo celular que conlleva la acumulación de células en la fase G1. Sin embargo, en presencia de ARC, el ciclo celular se modula para aumentar la proliferación de las células malignas de vejiga. Además, esta proliferación también se atribuye a que la proteína ARC potencia la fosforilación de la vía PI3K/Akt. ^{[ 21 ]}

En lo que respecta al cáncer colorrectal, la proteína ARC es prevalente. Un estudio realizado por I. Mercier et al. (2008) halló que la abundancia de ARC era alta en la mayoría de las líneas celulares de cáncer de colon humano y en todos los cánceres de colon primarios. Con base en este estudio, los niveles de proteína ARC en el colon pueden utilizarse como un indicador o determinante del cáncer colorrectal o del riesgo de padecerlo. La proteína ARC fue abundante en el 94,7% de los cánceres colorrectales analizados en este estudio. Además del cáncer colorrectal, este estudio concluyó que los cánceres epiteliales humanos de ovario y cuello uterino también presentaban una mayor abundancia de ARC. ^{[ 22 ]}

T. Le et al. (2012) exploraron el papel de ARC y el posible beneficio de la proteína en la reducción de la morbilidad y la mortalidad en relación con el infarto de miocardio. T. Le et al. se centraron en prevenir la degradación de ARC en el miocardio para que la apoptosis/muerte celular programada fuera menos probable. Para prevenir la degradación de ARC y mantener la concentración del represor de la apoptosis, se utilizó un antagonista del receptor de mineralocorticoides en dosis bajas, específicamente espironolactona o eplerenona. La isquemia fue un foco de atención, ya que el bloqueo del flujo sanguíneo a áreas dentro del miocardio podría conducir a la apoptosis. ^{[ 24 ]}

G. Kronenberg et al. (2019) descubrieron que la generación de neuronas del hipocampo se reducía si la proteína ARC no estaba presente en ratones. Las células recién generadas en el hipocampo adulto de los ratones se eliminan predominantemente mediante muerte celular programada. G. Kronenberg et al. (2019) descubrieron que si la proteína ARC no está presente para inhibir los mecanismos apoptóticos, ya sea intrínseca o extrínsecamente, la desregulación de la apoptosis de las células del hipocampo ocurriría con mayor frecuencia. Este estudio profundiza en la función de ARC para la inhibición de la apoptosis, pero en relación con el cerebro y la neurogénesis. ^{[ 25 ]}