NOTCH2NL

El homólogo 2 N-terminal similar a Notch es una familia de proteínas que en humanos consta de 3 proteínas (NOTCH2NLA, NOTCH2NLB y NOTCH2NLC) y está codificada por el gen NOTCH2NL . Parece desempeñar un papel clave en el desarrollo de la corteza prefrontal, una parte del cerebro. ^{[ 3 ] [ 4 ] [ 5 ] [ 6 ]}

NOTCH2NL aumenta el número de células madre corticales , lo que, si bien retrasa la generación de neuronas, finalmente conduce a un mayor número de neuronas y cerebros más grandes. ^{[ 5 ]} La pérdida y ganancia del número de copias de NOTCH2NL se asocia con varios trastornos neurológicos, y se ha demostrado que la pérdida de NOTCH2NL en organoides corticales conduce a organoides más pequeños, a la vez que resulta en una diferenciación prematura de células madre corticales en neuronas. ^{[ 5 ]} El papel de NOTCH2NL en el desarrollo del cerebro humano junto con la historia evolutiva de los genes NOTCH2NL, sugiere que la aparición de los genes NOTCH2NL puede haber contribuido al aumento del tamaño de la neocorteza humana, que se triplicó en los últimos dos millones de años. ^{[ 7 ]}

Las proteínas codificadas por NOTCH2NL actúan como reguladores de la señalización Notch, un mecanismo de comunicación intercelular que controla la diferenciación, la proliferación y la muerte celular. NOTCH2NL se expresa notablemente en las células madre/progenitoras corticales e influye en su división y maduración durante el desarrollo cerebral, contribuyendo a mantener la actividad progenitora y a regular la neurogénesis en la neocorteza humana. ^{[ 3 ] [ 4 ]}

Los genes NOTCH2NL aumentan el número de células madre corticales al prolongar sus divisiones indiferenciadas; si bien esto retrasa la producción de neuronas, en última instancia produce más neuronas y contribuye a un mayor tamaño cerebral. La pérdida o ganancia del número de copias de NOTCH2NL se ha asociado con fenotipos del neurodesarrollo, y la pérdida de NOTCH2NL en organoides corticales humanos reduce el tamaño de los organoides e induce la diferenciación prematura de las células madre corticales en neuronas. ^{[ 3 ] [ 4 ]}

La familia de genes NOTCH2NL es específica de los humanos, mientras que secuencias relacionadas están presentes en otros primates . Los análisis genómicos comparativos indican que NOTCH2NL surgió de una duplicación parcial de NOTCH2 en el linaje de los grandes simios; se encuentran copias funcionales en humanos, mientras que los grandes simios no humanos albergan secuencias similares a pseudogenes relacionadas . ^{[ 3 ]}

NOTCH2NL ha sido implicado en el desarrollo de la corteza prefrontal , una región asociada con funciones cognitivas superiores como la memoria de trabajo y la toma de decisiones. Al expandir y mantener el conjunto de progenitores corticales, NOTCH2NL aumenta la actividad neuronal durante el desarrollo. ^{[ 3 ] [ 4 ] [ 7 ]}

La aparición de NOTCH2NL en la evolución humana se ha analizado en relación con la expansión neocortical y la creciente complejidad cognitiva. Estudios comparativos y evolutivos, incluyendo comparaciones de ADN antiguo (p. ej., neandertales y denisovanos ), exploran variantes en este locus y sus posibles contribuciones al aumento del tamaño cerebral del Homo sapiens . ^{[ 7 ]}

Se ha asociado una alteración en el número de copias de NOTCH2NL con trastornos del neurodesarrollo. Estudios experimentales en modelos celulares humanos informan que la pérdida de NOTCH2NL reduce el tamaño de los organoides corticales y desencadena la diferenciación prematura de las células madre corticales en neuronas. ^{[ 3 ] [ 4 ]}

• Herencia Mendeliana en el Hombre en Línea (OMIM): NOTCH2NLA - 618023 – Herencia Mendeliana en el Hombre