Neurturina

La neurturina (NRTN) es una proteína codificada en humanos por el gen NRTN . Pertenece a la familia de factores neurotróficos derivados de células gliales (GDNF) , que regulan la supervivencia y la función de las neuronas . Su función como factor de crecimiento la sitúa en la subfamilia del factor de crecimiento transformante beta (TGF-beta), junto con sus homólogos persefina , artemina y GDNF. ^{[ 5 ]} Comparte un 42 % de similitud en la secuencia de aminoácidos con el GDNF maduro. ^{[ 6 ]} También se considera un factor trófico y fundamental para el desarrollo y crecimiento de las neuronas en el cerebro. ^{[ 7 ]} Se han probado factores neurotróficos como la neurturina en diversos ensayos clínicos para el posible tratamiento de la enfermedad neurodegenerativa de Parkinson . ^{[ 8 ]}

La neurturina está codificada por el gen NRTN, ubicado en el cromosoma 19 en humanos, y se ha demostrado que promueve potentes efectos sobre la supervivencia y la función de las neuronas dopaminérgicas del mesencéfalo en desarrollo y maduras in vitro. ^{[ 9 ]} In vivo, la administración directa de neurturina en la sustancia negra de modelos de ratones también muestra protección de las neuronas dopaminérgicas maduras. ^{[ 9 ]} Además, se ha demostrado que la neurturina también apoya la supervivencia de varias otras neuronas, incluidas las neuronas simpáticas y sensoriales de los ganglios de la raíz dorsal . ^{[ 10 ]} Los ratones knockout han demostrado que la neurturina no parece esencial para la supervivencia. Sin embargo, la evidencia muestra un retraso en el crecimiento de las neuronas entéricas, sensoriales y parasimpáticas en ratones tras la eliminación de los receptores de neurturina. ^{[ 10 ]}

La señalización de la neurturina está mediada por la activación de un sistema receptor multicomponente que incluye la tirosina quinasa RET (ret), una proteína del receptor α de la familia GDNF (GFRα) unida a la superficie celular y una proteína unida a glicosilfosfatidilinositol (GPI). La neurturina se une preferentemente al correceptor GFRα2. Tras el ensamblaje del complejo, se fosforilan residuos de tirosina específicos dentro de dos moléculas de RET que se unen para iniciar la transducción de señales y la vía de señalización de la MAP quinasa. ^{[ 11 ]}

Se ha demostrado que la neurturina regula positivamente los receptores B1 (bradicinina) en las neuronas de ratones, lo que indica una posible influencia en las vías del dolor y la inflamación. ^{[ 12 ]} Además, los ratones knockout han demostrado que, en ausencia de neurturina, se observa una mayor respuesta a la acetilcolina. ^{[ 13 ]} El papel y la función exactos de la neurturina en múltiples vías de señalización son en gran medida desconocidos.

El papel más estudiado de la neurturina en enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Huntington, donde varios estudios en ratas han implicado a la neurturina en el rescate de neuronas. ^{[ 9 ]} Sin embargo, estos resultados nunca se han observado en humanos. La enfermedad de Hirschsprung, un trastorno genético autosómico dominante, se caracteriza por la ausencia completa de células ganglionares neuronales del tracto intestinal. Estudios previos indican un papel de las mutaciones del gen NRTN en la enfermedad. Un estudio mostró evidencia de que una mutación en el gen NRTN por sí sola no era suficiente para causar el inicio de la enfermedad, sin embargo, cuando se combinaba con una mutación en el gen RET, la enfermedad estaba presente tanto en los miembros de la familia como en el individuo. ^{[ 14 ]} Un estudio más reciente mostró variantes de NRTN presentes en individuos con enfermedad de Hirschsprung. ^{[ 15 ]} Sin embargo, no se encontraron mutaciones asociadas a RET y en una variante, los niveles de fosforilación de RET estaban reducidos, lo que tiene el potencial de tener efectos posteriores en la proliferación y diferenciación de las crestas neuronales. Además, se encontró que los altos niveles de expresión de neurturina estaban asociados con el nefroblastoma, lo que indica la posibilidad de que el factor de crecimiento pudiera estar influyendo en la diferenciación. ^{[ 16 ]} Por último, un estudio también asoció la deficiencia de neurturina en ratones con queratoconjuntivitis y ojo seco. ^{[ 17 ]}

La evidencia que demuestra el papel de la neurturina en la supervivencia y el mantenimiento neuronal la ha convertido en una candidata popular para el posible tratamiento o reversión de la neurodegeneración. Además, modelos de ratones han demostrado que las neuronas moribundas expuestas a factores tróficos pueden ser rescatadas. La neurturina es un ejemplo de factor trófico difícil de utilizar clínicamente debido a su incapacidad para atravesar la barrera hematoencefálica del SNC (sistema nervioso central). Ceregene patrocinó un ensayo clínico de fase II doble ciego de CERE-120, un fármaco de transferencia génica mediada por vector viral que permite la administración continua de neurturina al sistema nigroestratigráfico. ^{[ 18 ]} La esperanza era revertir el tejido dañado y enfermo en pacientes con Parkinson y, en general, ralentizar la progresión de la enfermedad. Sin embargo, los resultados fueron inconclusos y mostraron que, si bien el fármaco parece ser relativamente seguro, no hubo datos estadísticamente significativos que respaldaran la mejora de la función motora o la salud neuronal. El potencial terapéutico de la neurturina es desconocido y los estudios futuros tienen como objetivo mejorar la administración del fármaco. ^{[ 19 ]}

• Neurturina en los Encabezamientos de Materias Médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.