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Nanotoxicología

La nanotoxicología es el estudio de la toxicidad de los nanomateriales . [ 1 ] Debido a los efectos de tamaño cuántico y a la gran relación superficie-volumen, los nanomateriale...

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La nanotoxicología es el estudio de la toxicidad de los nanomateriales . [ 1 ] Debido a los efectos de tamaño cuántico y a la gran relación superficie-volumen, los nanomateriales poseen propiedades únicas en comparación con sus contrapartes de mayor tamaño, lo que afecta su toxicidad. De los posibles riesgos, la exposición por inhalación parece ser la más preocupante, ya que estudios en animales muestran efectos pulmonares como inflamación , fibrosis y carcinogenicidad para algunos nanomateriales. [ 2 ] El contacto con la piel y la ingestión también son motivo de preocupación.

Fondo

Los nanomateriales tienen al menos una dimensión primaria de menos de 100 nanómetros y, a menudo, poseen propiedades diferentes a las de sus componentes macroscópicos que resultan tecnológicamente útiles. Debido a que la nanotecnología es un desarrollo reciente, los efectos sobre la salud y la seguridad de la exposición a nanomateriales, así como los niveles de exposición que pueden ser aceptables, aún no se comprenden completamente. [ 3 ] Las nanopartículas se pueden dividir en nanopartículas derivadas de la combustión (como el hollín del diésel), nanopartículas fabricadas como los nanotubos de carbono y nanopartículas de origen natural procedentes de erupciones volcánicas, química atmosférica, etc. Las nanopartículas típicas que se han estudiado son el dióxido de titanio , la alúmina, el óxido de zinc, el negro de humo , los nanotubos de carbono y el buckminsterfullereno .

La nanotoxicología es una subespecialidad de la toxicología de partículas. Los nanomateriales parecen tener efectos tóxicos inusuales que no se observan en partículas más grandes, y estas partículas más pequeñas pueden representar una mayor amenaza para el cuerpo humano debido a su capacidad de moverse con mucha mayor libertad, mientras que el cuerpo está diseñado para atacar partículas más grandes que las de la nanoescala. [ 4 ] Por ejemplo, incluso elementos inertes como el oro se vuelven altamente activos a dimensiones nanométricas . Los estudios nanotoxicológicos tienen como objetivo determinar si estas propiedades pueden representar una amenaza para el medio ambiente y los seres humanos, y en qué medida. [ 5 ] Las nanopartículas tienen relaciones de superficie a masa unitaria mucho mayores, lo que en algunos casos puede provocar mayores efectos proinflamatorios en, por ejemplo, el tejido pulmonar. Además, algunas nanopartículas parecen ser capaces de translocarse desde su lugar de deposición a sitios distantes como la sangre y el cerebro. [ 6 ]

Las nanopartículas pueden inhalarse, ingerirse, absorberse a través de la piel e inyectarse deliberada o accidentalmente durante procedimientos médicos. También pueden liberarse accidental o inadvertidamente de materiales implantados en tejido vivo. [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ] Un estudio considera muy probable la liberación de nanopartículas artificiales en suspensión en el aire en los lugares de trabajo, así como la exposición de los trabajadores derivada de diversas actividades de producción y manipulación. [ 10 ]

Propiedades que afectan la toxicidad

El tamaño es un factor clave para determinar la toxicidad potencial de una partícula. [ 11 ] Sin embargo, no es el único factor importante. Otras propiedades de los nanomateriales que influyen en la toxicidad incluyen: composición química, forma, estructura superficial, carga superficial, agregación y solubilidad, [ 12 ] y la presencia o ausencia de grupos funcionales de otros compuestos químicos. El gran número de variables que influyen en la toxicidad hace que sea difícil generalizar sobre los riesgos para la salud asociados con la exposición a nanomateriales; cada nuevo nanomaterial debe evaluarse individualmente y deben tenerse en cuenta todas las propiedades del material.

Composición

A base de metal

Las nanopartículas (NP) basadas en metales son una clase prominente de NP sintetizadas por sus funciones como semiconductores , materiales electroluminiscentes y termoeléctricos . [ 13 ] Biomédicamente, estas NP antibacterianas se han utilizado en sistemas de administración de fármacos para acceder a áreas previamente inaccesibles para la medicina convencional. Con el reciente aumento en el interés y desarrollo de la nanotecnología , se han realizado muchos estudios para evaluar si las características únicas de estas NP, a saber, su gran relación superficie-volumen, podrían impactar negativamente el entorno en el que se introducen. [ 14 ] Los investigadores han descubierto que algunas NP de metal y óxido metálico pueden afectar a las células induciendo rotura y oxidación del ADN, mutaciones, reducción de la viabilidad celular, morfología deformada, apoptosis y necrosis inducidas , y disminución de la proliferación. [ 13 ] Además, las nanopartículas metálicas pueden persistir en los organismos después de la administración si no se diseñan cuidadosamente. [ 15 ]

Basado en carbono

Los estudios toxicológicos más recientes realizados en ratones en 2013, que involucraron la exposición a nanotubos de carbono (CNT), mostraron un potencial inflamatorio pulmonar limitado de los MWCNT a niveles correspondientes a las concentraciones promedio de carbono elemental inhalable observadas en las instalaciones de CNT en Estados Unidos. El estudio estimó que se requieren varios años de exposición para que se produzca una patología significativa. [ 16 ]

Una revisión concluye que la evidencia recopilada desde el descubrimiento de los fullerenos apunta abrumadoramente a que el C60 no es tóxico. Como ocurre con el perfil de toxicidad de cualquier modificación química de una unidad estructural, los autores sugieren que cada molécula se evalúe individualmente. [ 17 ]

Otro

Otras clases de nanomateriales incluyen polímeros como la nanocelulosa y los dendrímeros .

Tamaño

Existen muchas maneras en que el tamaño puede afectar la toxicidad de una nanopartícula. Por ejemplo, las partículas de diferentes tamaños pueden depositarse en distintos lugares de los pulmones y eliminarse de ellos a ritmos diferentes. El tamaño también puede afectar la reactividad de las partículas y el mecanismo específico por el cual son tóxicas. [ 18 ]

Estado de dispersión

Tres imágenes de microscopio en escala de grises dispuestas horizontalmente. Las dos de la izquierda muestran aglomeraciones de puntos negros sobre un fondo gris, mientras que la de la derecha muestra una masa de fibras enredadas.
Los nanomateriales presentes en las partículas de aerosol suelen encontrarse aglomerados o agregados, lo que afecta a sus propiedades toxicológicas. Los ejemplos que se muestran aquí son las nanopartículas de plata , las nanopartículas de níquel y los nanotubos de carbono de paredes múltiples .

Muchas nanopartículas se aglomeran o agregan al entrar en contacto con fluidos ambientales o biológicos. Los términos aglomeración y agregación tienen definiciones distintas según las organizaciones de normalización ISO y ASTM: la aglomeración se refiere a partículas con enlaces más débiles, mientras que la agregación se refiere a partículas con enlaces muy fuertes o fusionadas (lo que suele ocurrir durante la síntesis o el secado). Las nanopartículas se aglomeran con frecuencia debido a la alta fuerza iónica de los fluidos ambientales y biológicos, que atenúa la repulsión debida a las cargas de las nanopartículas. Lamentablemente, la aglomeración se ha ignorado a menudo en los estudios de nanotoxicidad, a pesar de que se esperaría que afectara a la nanotoxicidad, ya que modifica el tamaño, la superficie y las propiedades de sedimentación de las nanopartículas. Además, muchas nanopartículas se aglomeran en cierta medida en el medio ambiente o en el organismo antes de alcanzar su objetivo, por lo que resulta conveniente estudiar cómo la aglomeración afecta a la toxicidad.

El potencial de aglomeración/desaglomeración (estabilidad mecánica) de los cúmulos de nanopartículas en suspensión en el aire influye significativamente en sus perfiles de distribución de tamaño al final de su recorrido ambiental. Se han desarrollado diferentes sistemas de aerosolización y desaglomeración para evaluar la estabilidad de los aglomerados de nanopartículas.

Química de la superficie y carga

Las nanopartículas , durante su uso, se recubren y, en ocasiones, se les confieren cargas positivas o negativas según su función prevista. Diversos estudios han demostrado que estos factores externos influyen en el grado de toxicidad de las nanopartículas.

Rutas de administración

Respiratorio

Imagen de microscopio en escala de grises que muestra una varilla rígida que se extiende desde ambos lados de una masa celular moteada.
Imagen de microscopio electrónico de barrido de haces de nanotubos de carbono de paredes múltiples que atraviesan una célula epitelial alveolar .

La inhalación es la vía más común de exposición a partículas en suspensión en el lugar de trabajo. La deposición de nanopartículas en el tracto respiratorio está determinada por la forma y el tamaño de las partículas o sus aglomerados, y se depositan en los pulmones en mayor medida que las partículas respirables de mayor tamaño. Según estudios en animales , las nanopartículas pueden entrar en el torrente sanguíneo desde los pulmones y trasladarse a otros órganos, incluido el cerebro. [ 19 ] El riesgo de inhalación se ve afectado por la naturaleza pulverulenta del material, es decir, la tendencia de las partículas a dispersarse en el aire en respuesta a un estímulo. La generación de polvo se ve afectada por la forma, el tamaño, la densidad aparente y las fuerzas electrostáticas inherentes de las partículas, así como por si el nanomaterial es un polvo seco o está incorporado en una suspensión líquida o en forma de lodo . [ 20 ]

Estudios en animales indican que los nanotubos y nanofibras de carbono pueden causar efectos pulmonares, incluyendo inflamación , granulomas y fibrosis pulmonar , con una potencia similar o superior a la de otros materiales fibrogénicos conocidos , como la sílice , el amianto y el negro de humo ultrafino . Algunos estudios en células o animales han demostrado efectos genotóxicos o carcinogénicos , o efectos cardiovasculares sistémicos por exposición pulmonar. Si bien se desconoce hasta qué punto los datos en animales pueden predecir efectos pulmonares clínicamente significativos en los trabajadores, la toxicidad observada en los estudios a corto plazo en animales indica la necesidad de medidas de protección para los trabajadores expuestos a estos nanomateriales. En 2013, se requería más investigación en estudios a largo plazo en animales y estudios epidemiológicos en trabajadores. Hasta 2013 no se conocían informes de efectos adversos reales para la salud en trabajadores que utilizaban o producían estos nanomateriales. [ 21 ] El polvo de dióxido de titanio (TiO 2 ) se considera un riesgo de tumores pulmonares , y las partículas ultrafinas (a nanoescala) tienen una mayor potencia basada en la masa en relación con el TiO 2 fino , a través de un mecanismo de genotoxicidad secundario que no es específico del TiO 2 sino que está relacionado principalmente con el tamaño de partícula y el área superficial. [ 22 ]

Dérmico

Algunos estudios sugieren que los nanomateriales podrían potencialmente ingresar al cuerpo a través de la piel intacta durante la exposición ocupacional. Los estudios han demostrado que partículas de menos de 1 μm de diámetro pueden penetrar en muestras de piel flexionada mecánicamente, y que nanopartículas con propiedades fisicoquímicas variables pudieron penetrar la piel intacta de cerdos. Factores como el tamaño, la forma, la solubilidad en agua y el recubrimiento superficial afectan directamente el potencial de una nanopartícula para penetrar la piel. En la actualidad, no se sabe con certeza si la penetración cutánea de nanopartículas produciría efectos adversos en modelos animales, aunque se ha demostrado que la aplicación tópica de SWCNT sin tratar en ratones desnudos causa irritación dérmica, y estudios in vitro con células de piel humana primarias o cultivadas han demostrado que los nanotubos de carbono pueden ingresar a las células y causar la liberación de citocinas proinflamatorias , estrés oxidativo y disminución de la viabilidad. Sin embargo, aún no está claro cómo estos hallazgos pueden extrapolarse a un posible riesgo ocupacional. [ 19 ] [ 21 ] Además, las nanopartículas pueden entrar al cuerpo a través de heridas, migrando las partículas a la sangre y los ganglios linfáticos. [ 23 ]

Gastrointestinal

La ingestión puede producirse por la transferencia involuntaria de materiales de la mano a la boca; se ha observado que esto ocurre con materiales tradicionales, y es científicamente razonable suponer que también podría ocurrir durante la manipulación de nanomateriales. La ingestión también puede ir acompañada de exposición por inhalación, ya que las partículas que se eliminan del tracto respiratorio a través del sistema mucociliar pueden ser deglutidas. [ 19 ]

Biodistribución

Vías de exposición a nanopartículas y enfermedades asociadas, según lo sugieren estudios epidemiológicos, in vivo e in vitro.

El tamaño extremadamente pequeño de los nanomateriales también significa que acceden al cuerpo humano con mucha más facilidad que las partículas de mayor tamaño. Cómo se comportan estas nanopartículas dentro del cuerpo sigue siendo una cuestión importante que debe resolverse. El comportamiento de las nanopartículas depende de su tamaño, forma y reactividad superficial con el tejido circundante. En principio, una gran cantidad de partículas podría sobrecargar los fagocitos del cuerpo , células que ingieren y destruyen materia extraña, desencadenando así reacciones de estrés que conducen a la inflamación y debilitan las defensas del cuerpo contra otros patógenos . Además de las preguntas sobre qué sucede si las nanopartículas no degradables o de degradación lenta se acumulan en los órganos del cuerpo, otra preocupación es su posible interacción o interferencia con los procesos biológicos dentro del cuerpo. Debido a su gran superficie , las nanopartículas, al entrar en contacto con tejidos y fluidos, adsorben inmediatamente en su superficie algunas de las macromoléculas con las que entran en contacto. Esto puede, por ejemplo, afectar los mecanismos reguladores de las enzimas y otras proteínas.

Los nanomateriales pueden atravesar las membranas biológicas y acceder a células , tejidos y órganos a los que las partículas de mayor tamaño normalmente no pueden llegar. [ 24 ] Los nanomateriales pueden acceder al torrente sanguíneo por inhalación [ 7 ] o ingestión. [ 8 ] La piel dañada es una barrera ineficaz para las partículas , lo que sugiere que el acné, el eccema, las heridas por afeitado o las quemaduras solares graves pueden acelerar la absorción de nanomateriales por la piel . Una vez en el torrente sanguíneo, los nanomateriales pueden transportarse por todo el cuerpo y ser absorbidos por órganos y tejidos, incluyendo el cerebro , el corazón, el hígado, los riñones, el bazo, la médula ósea y el sistema nervioso . [ 9 ] Los nanomateriales pueden ser tóxicos para los tejidos humanos y los cultivos celulares (lo que resulta en un aumento del estrés oxidativo , la producción de citocinas inflamatorias y la muerte celular ) dependiendo de su composición y concentración. [ 7 ]

Mecanismos de toxicidad

Estrés oxidativo

Para algunos tipos de partículas , cuanto más pequeñas son, mayor es su relación superficie-volumen y mayor su reactividad química y actividad biológica. La mayor reactividad química de los nanomateriales puede resultar en una mayor producción de especies reactivas de oxígeno (ROS), incluidos los radicales libres . Se ha encontrado producción de ROS en una amplia gama de nanomateriales, incluidos los fullerenos de carbono , los nanotubos de carbono y los óxidos metálicos de nanopartículas. La producción de ROS y radicales libres es uno de los mecanismos principales de la toxicidad de las nanopartículas; puede resultar en estrés oxidativo, inflamación y el consiguiente daño a las proteínas, las membranas y el ADN. [ 12 ] Por ejemplo, la aplicación de óxido metálico de nanopartículas con campos magnéticos que modulan las ROS conduce a un mayor crecimiento tumoral. [ 2 ]

Citotoxicidad

Un indicador principal de los efectos dañinos de las NP ha sido la viabilidad celular, determinada por el estado y el área superficial expuesta de la membrana celular. En el caso del óxido de cobre, las células expuestas a NP metálicas han llegado a perder hasta el 60 % de su viabilidad. Al diluirse, los iones metálicos con carga positiva suelen experimentar una atracción electrostática hacia la membrana celular de las células cercanas, cubriéndola e impidiendo el paso de los combustibles y desechos necesarios. [ 13 ] Con una menor exposición de la membrana para el transporte y la comunicación, las células suelen quedar inactivas.

Se ha descubierto que las nanopartículas inducen apoptosis en ciertas células principalmente debido al daño mitocondrial y al estrés oxidativo provocado por las reacciones electrostáticas de las nanopartículas extrañas. [ 13 ]

Genotoxicidad

También se ha descubierto que las nanopartículas de metales y óxidos metálicos, como la plata, el zinc, el óxido de cobre, la uraninita y el óxido de cobalto , causan daño al ADN . [ 13 ] El daño causado al ADN a menudo resulta en células y colonias mutadas , como se observa en la prueba del gen HPRT .

Métodos y estándares

La caracterización de las propiedades físicas y químicas de un nanomaterial es importante para garantizar la reproducibilidad de los estudios toxicológicos, y también es vital para estudiar cómo las propiedades de los nanomateriales determinan sus efectos biológicos. [ 25 ] Las propiedades de un nanomaterial, como la distribución del tamaño y el estado de aglomeración, pueden cambiar a medida que el material se prepara y se utiliza en estudios toxicológicos, por lo que es importante medirlas en diferentes puntos del experimento. [ 18 ]

En comparación con los estudios toxicológicos más convencionales, en nanotoxicología, la caracterización de los contaminantes potenciales resulta compleja. Los sistemas biológicos aún no se conocen completamente a esta escala. Métodos de visualización como la microscopía electrónica (SEM y TEM) y la microscopía de fuerza atómica (AFM) permiten visualizar el nanomundo. Los estudios de nanotoxicología posteriores requerirán una caracterización precisa de las especificidades de cada nanoelemento: tamaño, composición química, forma detallada, nivel de agregación, combinación con otros vectores, etc. Sobre todo, estas propiedades deberán determinarse no solo en el nanocomponente antes de su introducción en el medio ambiente, sino también en el entorno biológico (principalmente acuoso).

Es necesario desarrollar nuevas metodologías para evaluar rápidamente la presencia y la reactividad de las nanopartículas en muestras comerciales, ambientales y biológicas, ya que las técnicas de detección actuales requieren instrumentación analítica costosa y compleja.

Aspectos políticos y regulatorios

Los estudios toxicológicos de nanomateriales son un elemento clave para determinar los límites de exposición ocupacional .

La Royal Society reconoce el potencial de las nanopartículas para penetrar la piel y recomienda que el uso de nanopartículas en cosméticos esté condicionado a una evaluación favorable por parte del comité asesor de seguridad pertinente de la Comisión Europea .

El Proyecto sobre Tecnologías Emergentes del Centro Woodrow Wilson concluye que la financiación para la investigación sobre salud y seguridad humanas es insuficiente, y como resultado, actualmente existe un conocimiento limitado sobre los riesgos para la salud y la seguridad humana asociados con la nanotecnología. Si bien la Iniciativa Nacional de Nanotecnología de EE. UU. informa que alrededor del cuatro por ciento (unos 40 millones de dólares) se destina a la investigación y el desarrollo relacionados con los riesgos, el Centro Woodrow Wilson estima que solo unos 11 millones de dólares se dirigen realmente a la investigación relacionada con los riesgos. En 2007, argumentaron que sería necesario aumentar la financiación a un mínimo de 50 millones de dólares en los dos años siguientes para subsanar las deficiencias de conocimiento en estas áreas. [ 26 ]

El potencial de exposición en el lugar de trabajo fue destacado por el informe de la Royal Society de 2004, que recomendó una revisión de las regulaciones existentes para evaluar y controlar la exposición laboral a nanopartículas y nanotubos. El informe expresó especial preocupación por la inhalación de grandes cantidades de nanopartículas por parte de los trabajadores involucrados en el proceso de fabricación. [ 27 ]

Las partes interesadas, preocupadas por la falta de un marco regulatorio para evaluar y controlar los riesgos asociados con la liberación de nanopartículas y nanotubos, han establecido paralelismos con la encefalopatía espongiforme bovina («enfermedad de las vacas locas»), la talidomida , los alimentos genéticamente modificados , la energía nuclear, las tecnologías reproductivas, la biotecnología y la asbestosis . Ante estas preocupaciones, el Grupo ETC, con sede en Canadá, ha solicitado una moratoria en la investigación relacionada con la nanotecnología hasta que se desarrollen marcos regulatorios integrales que garanticen la seguridad en el lugar de trabajo. [ 28 ]

Análisis más recientes indican que, a pesar de los avances regionales, la supervisión de los nanomateriales sigue fragmentada, y los organismos recomiendan evaluaciones caso por caso. Se han hecho llamamientos para armonizar los protocolos de ensayo y compartir bases de datos con el fin de fortalecer la comparabilidad global de las evaluaciones de riesgo. [ 29 ]

Véase también

Referencias

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