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Benzo( a )pireno

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El benzo[ a ]pireno ( BaP [ 4 ] o B[ a ]P ) es un hidrocarburo aromático policíclico (HAP) y el resultado de la combustión incompleta de materia orgánica a temperaturas entre 300 y 600 °C (572 y 1112 °F) . Este compuesto omnipresente se puede encontrar en el alquitrán de hulla, el humo del tabaco y muchos alimentos, especialmente carnes a la parrilla. La sustancia con la fórmula C₂₀H₁₂ es uno de los benzopirenos , formado por un anillo de benceno fusionado a pireno . Sus metabolitos diol epóxido , más comúnmente conocidos como BPDE, reaccionan con el ADN y se unen a él , lo que produce mutaciones y, finalmente, cáncer. Está clasificado como carcinógeno del Grupo 1 por la IARC . En el siglo XVIII, ya se sabía que un cáncer escrotal de los deshollinadores, el carcinoma de deshollinadores , estaba relacionado con el hollín.  

Descripción

El benzo[ a ]pireno (BaP) [ 5 ] es un hidrocarburo aromático policíclico que se encuentra en el alquitrán de hulla con la fórmula C20H12 . [ 6 ] Este compuesto es uno de los benzopirenos , formado por un anillo de benceno fusionado a pireno , y es el resultado de una combustión incompleta a temperaturas entre 300 °C (572 °F) y 600 °C (1112 °F) . [ 7 ]    

Fuentes

La principal fuente de BaP atmosférico es la quema de leña en hogares. [ 8 ] También se encuentra en el alquitrán de hulla , en los gases de escape de los automóviles (especialmente de los motores diésel ), en todo el humo resultante de la combustión de materia orgánica (incluido el humo del cigarrillo ) y en los alimentos asados ​​a la parrilla . Los datos recopilados en 2024 por la Agencia Europea de Medio Ambiente de todos los Estados miembros de la UE-27, excepto Portugal , así como de Noruega y Suiza, mostraron que las concentraciones más altas de BaP se encontraron en Europa del Este e Italia , principalmente asociadas con la calefacción residencial que utiliza carbón, leña o derivados. [ 9 ] Los métodos para identificar BaP en los alimentos han avanzado a lo largo de los años, pero aún existen dificultades para equilibrar la velocidad con la precisión. Los métodos establecidos incluyen la cromatografía de gases-espectrometría de masas y la cromatografía líquida de alta resolución con detección de fluorescencia. [ 10 ] Un estudio del Instituto Nacional del Cáncer de 2001 encontró que los niveles de BaP eran significativamente más altos en alimentos que se cocinaron bien hechos en la barbacoa , particularmente filetes , pollo con piel y hamburguesas : Se ha demostrado que los productos cárnicos cocinados contienen hasta 4  ng/g de BaP, [ 11 ] y hasta 5,5  ng/g en pollo frito [ 12 ] y 62,6  ng/g en carne de res a la barbacoa de carbón demasiado cocida. [ 13 ] En 2008, la Autoridad Europea de Seguridad Alimentaria declaró que el BaP era el único HAP que estaba regulado en los alimentos en ese momento. Sin embargo, declararon que no era un indicador adecuado por sí solo para la presencia de HAP en los alimentos y recomendaron usar la suma de cuatro u ocho HAP como indicadores más adecuados para ese caso. [ 14 ] Desde 2023, el Reglamento (CE) 2023/915 de la Comisión Europea establece que los contaminantes de procesamiento de alimentos, aunque sean HAP, no pueden superar una suma de 4 HAP para BaP con el fin de proteger la salud pública. [ 15 ]

El BaP se descarga en las aguas residuales de industrias como las fundiciones , en particular las acerías [ 16 ] y las fundiciones de aluminio . [ 17 ]

Historia

En el siglo XVIII, los jóvenes deshollinadores británicos que subían a las chimeneas sufrían de carcinoma de deshollinador , un cáncer escrotal peculiar de su profesión, y esto se relacionó con los efectos del hollín en 1775, [ 18 ] en el primer trabajo de epidemiología del cáncer ocupacional y también la primera conexión de cualquier mezcla química con la formación de cáncer. Se observaron cánceres de piel frecuentes entre los trabajadores de la industria de combustibles en el siglo XIX. [ 19 ] En 1933, se determinó que el BaP era el compuesto responsable de estos casos, y su carcinogenicidad se demostró cuando aparecieron tumores de piel en animales de laboratorio pintados repetidamente con alquitrán de hulla. [ 20 ] Desde entonces, el BaP ha sido identificado como un carcinógeno principal en el humo del cigarrillo. [ 21 ] Las autoridades de salud pública distinguen entre los efectos adictivos de la nicotina y las sustancias carcinógenas presentes en el humo del cigarrillo, como el BaP. [ 22 ]

Toxicidad

Benzo[ a ]pireno, mostrando el anillo de pireno base y la numeración y ubicaciones de fusión de anillos según la nomenclatura IUPAC de química orgánica .

Un informe de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de 2021 sobre los HAP como contaminantes del aire ambiente afirmó que no era posible establecer si las directrices actuales de la OMS para el BaP proporcionaban suficiente protección contra enfermedades distintas del cáncer. [ 23 ]

Carcinogenicidad

El Programa Nacional de Toxicología del Departamento de Salud y Servicios Humanos publicó la Decimoquinta Edición del Informe sobre Carcinógenos, que afirmaba que el BaP causaba tumores en 8 especies, incluidos primates no humanos. [ 24 ]

Sistema nervioso

Se sabe que la exposición prenatal al BaP en ratas afecta el aprendizaje y la memoria en modelos de roedores. Se ha demostrado que las ratas preñadas que ingieren BaP presentan un impacto negativo en la función cerebral de sus crías en etapas posteriores de su vida. En un momento en que las sinapsis se forman y se ajustan en fuerza mediante la actividad, el BaP disminuyó la actividad de las células nerviosas dependiente del receptor NMDA , medida como la expresión de ARNm de la subunidad NR2B del receptor NMDA. [ 25 ]

Sistema inmunitario

El BaP afecta la cantidad de glóbulos blancos , inhibiendo la diferenciación de algunos de ellos en macrófagos , la primera línea de defensa del cuerpo contra las infecciones. En 2016, se descubrió el mecanismo molecular: un daño a la integridad de la balsa lipídica de la membrana del macrófago, que disminuye el colesterol de la membrana en un 25 %. Esto significa que menos inmunorreceptores CD32 (un miembro de la familia Fc de inmunorreceptores) pueden unirse a la IgG y transformar el glóbulo blanco en un macrófago. Por lo tanto, las membranas de los macrófagos se vuelven susceptibles a las infecciones bacterianas. [ 26 ]

Sistema reproductor

En experimentos con ratas macho, se ha demostrado que la exposición subcrónica a BaP inhalado generalmente reduce la función de los testículos y el epidídimo , con una menor producción de esteroides sexuales/testosterona y de esperma. [ 27 ]

Carcinogenicidad

Los metabolitos del BaP son mutagénicos y altamente carcinogénicos , y la IARC lo clasifica como carcinógeno del Grupo 1. Agentes químicos y ocupaciones relacionadas, Volumen 10, Revisión de carcinógenos humanos, Monografías de la IARC, Lyon, Francia, 2009 [ 28 ]

En junio de 2016, el BaP se añadió como benzo[ def ]criseno a la Lista de Sustancias Candidatas de muy alta preocupación para su autorización del Reglamento REACH . [ 29 ]

Numerosos estudios desde la década de 1970 han documentado vínculos entre el BaP y el cáncer. [ 30 ] Ha sido más difícil vincular el cáncer con fuentes específicas de BaP, especialmente en humanos, y difícil cuantificar los riesgos que plantean los diversos métodos de exposición (inhalación o ingestión). [ 31 ] En 2005 se describió un vínculo entre la deficiencia de vitamina A y el enfisema en fumadores debido al BaP, que induce deficiencia de vitamina A en ratas. [ 32 ]

Un estudio de 1996 proporcionó evidencia molecular que vinculaba componentes del humo del tabaco con el cáncer de pulmón . Se demostró que el BaP causaba daño genético en las células pulmonares, idéntico al daño observado en el ADN de la mayoría de los tumores pulmonares malignos . [ 33 ]

El consumo regular de carnes cocinadas se ha asociado epidemiológicamente con mayores niveles de cáncer de colon [ 34 ] (aunque esto en sí mismo no prueba la carcinogenicidad), [ 35 ] Un estudio del NCI de 2005 encontró que un mayor riesgo de adenomas colorrectales estaba asociado con la ingesta de BaP, y más fuertemente con la ingesta de BaP de todos los alimentos. [ 36 ]

Las enzimas de desintoxicación citocromo P450 1A1 (CYP1A1) y citocromo P450 1B1 (CYP1B1) son protectoras y necesarias para la toxicidad del benzo[ a ]pireno. [ 37 ] Experimentos con cepas de ratones modificados genéticamente para eliminar ( knockout ) CYP1A1 y CYP1B1 revelan que CYP1A1 actúa principalmente para proteger a los mamíferos de dosis bajas de BaP, y que la eliminación de esta protección acumula altas concentraciones de BaP. A menos que también se elimine CYP1B1, la toxicidad resulta de la bioactivación de BaP a benzo[ a ]pireno-7,8-dihidrodiol-9,10-epóxido, el compuesto tóxico final. [ 38 ]

Interacción con el ADN

Metabolismo del benzo [ a ] pireno que produce el benzo [ a ] pireno-7,8-dihidrodiol-9,10-epóxido carcinogénico .
Un aducto de ADN (en el centro) de benzo[ a ]pireno, el principal mutágeno del humo del tabaco . [ 39 ]

Estrictamente hablando, el BaP es un procarcinógeno , lo que significa que su mecanismo de carcinogénesis depende de su metabolismo enzimático a epóxido de diol de BaP [ 40 ]. Se intercala en el ADN , y el epóxido electrófilo es atacado por bases de guanina nucleofílicas , formando un aducto de guanina voluminoso. [ 40 ]Reacción de DG con BPDE

Los estudios de cristalografía de rayos X y resonancia magnética nuclear han demostrado cómo esta unión distorsiona el ADN [ 41 ] al perturbar la estructura de doble hélice del ADN. Esto interrumpe el proceso normal de replicación del ADN e induce mutaciones, lo que explica la aparición de cáncer tras la exposición. Este mecanismo de acción es similar al de la aflatoxina , que se une a la posición N7 de la guanina. [ 42 ]

Existen indicios de que el epóxido de diol de benzo[ a ]pireno actúa específicamente sobre el gen protector p53 . [ 43 ] Este gen es un factor de transcripción que regula el ciclo celular y, por lo tanto, funciona como un supresor tumoral . Al inducir transversiones de G ( guanina ) a T ( timidina ) en puntos críticos de transversión dentro de p53 , existe la probabilidad de que el epóxido de diol de benzo[ a ]pireno inactive la capacidad de supresión tumoral en ciertas células, lo que conduce al cáncer.

El benzo[ a ]pireno-7,8-dihidrodiol-9,10-epóxido es el producto carcinogénico de tres reacciones enzimáticas: [ 44 ]

  1. El benzo[ a ]pireno se oxida primero por el citocromo P450 1A1 para formar una variedad de productos, incluido el (+)-benzo[ a ]pireno-7,8-epóxido. [ 45 ]
  2. Este producto es metabolizado por la epóxido hidrolasa , que abre el anillo epóxido para producir (−)-benzo[ a ]pireno-7,8-dihidrodiol.
  3. El carcinógeno final se forma tras otra reacción con el citocromo P450 1A1, dando lugar al (+)-benzo[ a ]pireno-7,8-dihidrodiol-9,10-epóxido. Es este diol epóxido el que se une covalentemente al ADN.

BaP induce el citocromo P450 1A1 (CYP1A1) al unirse al AHR ( receptor de hidrocarburos arílicos ) en el citosol. [ 46 ] Tras la unión, el receptor transformado se transloca al núcleo donde se dimeriza con ARNT ( translocador nuclear del receptor de hidrocarburos arílicos ) y luego se une a elementos de respuesta a xenobióticos (XRE) en el ADN ubicado corriente arriba de ciertos genes. Este proceso aumenta la transcripción de ciertos genes, en particular CYP1A1 , seguido de un aumento en la producción de proteína CYP1A1. [ 46 ] Este proceso es similar a la inducción de CYP1A1 por ciertos bifenilos policlorados y dioxinas . Aparentemente, la actividad de CYP1A1 en la mucosa intestinal impide que grandes cantidades de benzo[ a ]pireno ingerido entren en la sangre portal y la circulación sistémica. [ 47 ] La expresión intestinal, pero no hepática, de CYP1A1 depende del receptor tipo TOLL 2 ( TLR2 ), [ 48 ] que es un receptor eucariota para estructuras de la superficie bacteriana como el ácido lipoteicoico .

Además, se ha descubierto que el BaP activa un transposón, LINE1 , en humanos. [ 49 ]

Reparación por escisión de nucleótidos

Como se ilustra arriba, el (+)-benzo[ a ]pireno-7,8-dihidrodiol-9,10-epóxido (BPDE) forma aductos covalentes voluminosos de ADN con guaninas . La mayoría de estos aductos pueden eliminarse eficazmente del ADN mediante el proceso de reparación por escisión de nucleótidos . [ 50 ] Aquellos aductos que no se eliminan pueden causar errores durante la replicación del ADN, lo que conduce a mutaciones carcinogénicas . [ 51 ]

Véase también

Referencias

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