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Na v 1.4

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La subunidad alfa del canal de sodio tipo 4 es una proteína que en humanos está codificada por el gen SCN4A . [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ]

El canal de sodio dependiente de voltaje Na v 1.4 está codificado por el gen SCN4A . Las mutaciones en este gen se asocian con parálisis periódica hipopotasémica , parálisis periódica hiperpotasémica , paramiotonía congénita y miotonía agravada por potasio .

Función

Los canales de sodio dependientes de voltaje son complejos de glicoproteínas transmembrana compuestos por una gran subunidad alfa con 24 dominios transmembrana y una o más subunidades beta reguladoras. Son responsables de la generación y propagación de potenciales de acción en neuronas y músculos. Este gen codifica un miembro de la familia de genes de la subunidad alfa del canal de sodio. Se expresa en el músculo esquelético y las mutaciones en este gen se han relacionado con varios trastornos de miotonía y parálisis periódica. [ 8 ]

Importancia clínica

parálisis periódica

En la parálisis periódica hipopotasémica , los residuos de arginina que componen el sensor de voltaje de Na v 1.4 están mutados. El sensor de voltaje comprende la hélice alfa S4 de cada uno de los cuatro dominios transmembrana (I-IV) de la proteína y contiene residuos básicos que solo permiten la entrada de iones de sodio positivos a voltajes de membrana apropiados, bloqueando o abriendo el poro del canal. En pacientes con estas mutaciones, el canal presenta una excitabilidad reducida y las señales del sistema nervioso central no pueden despolarizar el músculo. Como resultado, el músculo no puede contraerse eficazmente, lo que provoca parálisis. La afección es hipopotasémica porque una baja concentración extracelular de iones de potasio hará que el músculo se repolarice al potencial de reposo más rápidamente, por lo que incluso si se produce conductancia de calcio, esta no puede mantenerse. Resulta más difícil alcanzar el umbral de calcio en el que el músculo puede contraerse, e incluso si se alcanza, es más probable que el músculo se relaje. Por ello, la gravedad se reduciría si se mantuvieran altas concentraciones de iones de potasio. [ 9 ] [ 10 ]

En la parálisis periódica hiperpotasémica, se producen mutaciones en residuos entre los dominios transmembrana III y IV que conforman la compuerta de inactivación rápida de Na v 1.4. También se han encontrado mutaciones en los bucles citoplasmáticos entre las hélices S4 y S5 de los dominios II, III y IV, que son los sitios de unión de la compuerta de inactivación. [ 11 ] [ 12 ]

En pacientes con esta condición, el canal no puede inactivarse, la conductancia de sodio se mantiene y el músculo permanece permanentemente tenso. Dado que la placa motora terminal está despolarizada, las señales adicionales para contraerse no tienen efecto (parálisis). La condición es hiperpotasémica porque una alta concentración extracelular de iones de potasio dificulta aún más la salida de potasio de la célula para repolarizarla al potencial de reposo , lo que prolonga aún más la conductancia de sodio y mantiene el músculo contraído. Por lo tanto, la gravedad se reduciría si las concentraciones extracelulares (séricas) de iones de potasio se mantuvieran bajas. [ 10 ]

Miotonía

Los mismos tipos de mutaciones causan miotonía y parálisis; sin embargo, la diferencia entre estos fenotipos depende del nivel de corriente de sodio persistente. Si la conductancia fluctúa por debajo del umbral de voltaje para Na v 1.4, los canales de sodio eventualmente podrán cerrarse y despolarizarse nuevamente. Por lo tanto, el músculo simplemente permanece contraído durante más tiempo de lo normal (miotonía), pero se relajará y podrá contraerse nuevamente en un corto período. Si la conductancia se estabiliza con el poro de sodio abierto e incapaz de inactivarse, el músculo no puede relajarse en absoluto y se pierde completamente el control motor (parálisis).

Referencias

  1. 1 2 3 GRCh38: Versión 89 de Ensembl: ENSG00000007314 – Ensembl , mayo de 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: Versión 89 de Ensembl: ENSMUSG00000001027 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ↑ "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ↑ "Referencia de PubMed sobre el ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE . UU .
  5. ↑ Ptacek LJ, Trimmer JS, Agnew WS, Roberts JW, Petajan JH, Leppert M (octubre de 1991). "La paramiotonía congénita y la parálisis periódica hiperpotasémica se localizan en el mismo locus del gen del canal de sodio" . Am J Hum Genet . 49 (4): 851–4 . PMC 1683172. PMID 1654742 .  
  6. ↑ Ptacek LJ, George AL Jr, Griggs RC, Tawil R, Kallen RG, Barchi RL, Robertson M, Leppert MF (enero de 1992). "Identificación de una mutación en el gen que causa parálisis periódica hiperpotasémica". Cell . 67 ( 5): 1021–7 . doi : 10.1016/0092-8674(91)90374-8 . PMID 1659948. S2CID 12539865 .  
  7. ↑ Catterall WA, Goldin AL, Waxman SG (dic. 2005). "Unión Internacional de Farmacología. XLVII. Nomenclatura y relaciones estructura-función de los canales de sodio dependientes de voltaje". Pharmacol Rev. 57 ( 4): 397– 409. doi : 10.1124/pr.57.4.4 . PMID 16382098. S2CID 7332624 .  
  8. 1 2 "Gen Entrez: canal de sodio SCN4A, dependiente de voltaje, tipo IV, subunidad alfa" .
  9. ↑ Rüdel R, Lehmann-Horn F, Ricker K, Küther G (febrero de 1984). "Parálisis periódica hipopotasémica: investigación in vitro de los parámetros de la membrana de la fibra muscular". Muscle & Nerve . 7 (2): 110–20 . doi : 10.1002/mus.880070205 . PMID 6325904. S2CID 25705002 .  
  10. 1 2 Jurkat-Rott K, Lehmann-Horn F (agosto de 2005). "Canalopatías musculares y puntos críticos en estudios funcionales y genéticos" . The Journal of Clinical Investigation . 115 (8): 2000– 9. doi : 10.1172/JCI25525 . PMC 1180551. PMID 16075040 .  
  11. ↑ Rojas CV, Wang JZ, Schwartz LS, Hoffman EP, Powell BR, Brown RH (diciembre de 1991). "Una mutación Met-to-Val en la subunidad α del canal de Na+ del músculo esquelético en la parálisis periódica hiperpotasémica". Nature . 354 ( 6352): 387– 9. Bibcode : 1991Natur.354..387R . doi : 10.1038/354387a0 . PMID 1659668. S2CID 4372717 .  
  12. ↑ Bendahhou S, Cummins TR, Kula RW, Fu YH, Ptácek LJ (abril de 2002). "Deterioro de la inactivación lenta como mecanismo común de parálisis periódica en DIIS4-S5" . Neurology . 58 (8): 1266–72 . doi : 10.1212 / wnl.58.8.1266 . PMID 11971097. S2CID 10412539 .  

Lecturas adicionales

  • Ackerman MJ, Clapham DE (1997). "Canales iónicos: ciencia básica y enfermedad clínica". N. Engl. J. Med . 336 (22): 1575– 86. doi : 10.1056/NEJM199705293362207 . PMID 9164815 . 
  • Wang JZ, Rojas CV, Zhou JH, et  al. (1992). "Secuencia y estructura genómica del gen de la subunidad alfa del canal de sodio del músculo esquelético humano adulto en 17q". Biochem. Biophys. Res. Commun . 182 (2): 794– 801. doi : 10.1016/0006-291X(92)91802-W . PMID 1310396 . 
  • Ptacek LJ, Tawil R, Griggs RC, et al. (1992) .  "Vínculo de la miotonía congénita atípica con un locus del canal de sodio". Neurology . 42 (2): 431– 3. doi : 10.1212/wnl.42.2.431 . PMID 1310531. S2CID 12480 .  
  • McClatchey AI, Van den Bergh P, Pericak-Vance MA, et  al. (1992). "Mutaciones sensibles a la temperatura en la región del bucle citoplasmático III-IV del gen del canal de sodio del músculo esquelético en la paramiotonía congénita". Cell . 68 ( 4): 769–74 . doi : 10.1016/0092-8674(92)90151-2 . PMID 1310898. S2CID 31831830 .  
  • George AL, Komisarof J, Kallen RG, Barchi RL (1992). "Estructura primaria del canal de sodio dependiente de voltaje del músculo esquelético humano adulto". Ann . Neurol . 31 (2): 131– 7. doi : 10.1002/ana.410310203 . PMID 1315496. S2CID 37892568 .  
  • Ptácek LJ, George AL, Barchi RL, et  al. (1992). "Las mutaciones en un segmento S4 del canal de sodio del músculo esquelético adulto causan paramiotonía congénita". Neuron . 8 ( 5): 891– 7. doi : 10.1016/0896-6273(92)90203-P . PMID 1316765. S2CID 41160865 .  
  • McClatchey AI, McKenna-Yasek D, Cros D, et  al. (1993). "Nuevas mutaciones en familias con trastornos inusuales y variables del canal de sodio del músculo esquelético". Nat . Genet . 2 (2): 148– 52. doi : 10.1038/ng1092-148 . PMID 1338909. S2CID 12492661 .  
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  • George AL, Ledbetter DH, Kallen RG, Barchi RL (1991). "Asignación de un gen de la subunidad alfa del canal de sodio del músculo esquelético humano (SCN4A) a 17q23.1-25.3" . Genomics . 9 (3): 555–6 . doi : 10.1016/0888-7543(91)90425-E . PMID 1851726 . 
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  • Plassart E, Reboul J, Rime CS, et  al. (1994). "Mutaciones en el gen del canal de sodio muscular (SCN4A) en 13 familias francesas con parálisis periódica hiperpotasémica y paramiotonía congénita: correlaciones fenotipo-genotipo y demostración del predominio de dos mutaciones". Eur . J. Hum. Genet . 2 (2): 110– 24. doi : 10.1159/000472351 . PMID 8044656. S2CID 7672692 .  
  • Ptáĉek LJ, Tawil R, Griggs RC, et  al. (1994). "Mutaciones del canal de sodio en la miotonía congénita sensible a la acetazolamida, la paramiotonía congénita y la parálisis periódica hiperpotasémica". Neurology . 44 (8): 1500– 3. doi : 10.1212/wnl.44.8.1500 . PMID 8058156 . S2CID 28470701 .  
  • Heine R, Pika U, Lehmann-Horn F (1993). "Una nueva mutación de SCN4A que provoca miotonía agravada por el frío y el potasio". Tararear. Mol. Genet . 2 (9): 1349– 53. doi : 10.1093/hmg/2.9.1349 . PMID 8242056 . 
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  • George AL, Iyer GS, Kleinfield R, et  al. (1993). "Organización genómica del gen del canal de sodio del músculo esquelético humano" . Genomics . 15 (3): 598– 606. doi : 10.1006/geno.1993.1113 . PMID 8385647 . 
  • Ptacek LJ, Gouw L, Kwieciński H, et  al. (1993). "Mutaciones del canal de sodio en paramiotonía congénita y parálisis periódica hiperpotasémica". Ana. Neurol . 33 (3): 300– 7. doi : 10.1002/ana.410330312 . PMID 8388676 . S2CID 33366273 .  

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .

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