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Neosaxitoxina

La neosaxitoxina (NSTX) se incluye, como otros análogos de la saxitoxina , en un amplio grupo de alcaloides neurotóxicos naturales, comúnmente conocidos como toxinas paralizante...

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La neosaxitoxina (NSTX) se incluye, como otros análogos de la saxitoxina , en un amplio grupo de alcaloides neurotóxicos naturales, comúnmente conocidos como toxinas paralizantes de los mariscos (PST). El compuesto original de las PST, la saxitoxina (STX), es un alcaloide de perhidropurina tricíclico, que puede sustituirse en varias posiciones, lo que da lugar a más de 30 análogos de STX naturales. Todos ellos son derivados relacionados de guanidinio de imidazolina. [3]

Fuentes

La NSTX y otras PST son producidas por varias especies de dinoflagelados marinos (eucariotas) y cianobacterias de agua dulce, algas verdeazuladas (procariotas), que pueden formar floraciones extensas en todo el mundo. [4] En condiciones especiales, durante las floraciones de algas nocivas (FAN) o la marea roja , todas estas toxinas pueden acumularse en mariscos que se alimentan por filtración, como mejillones, almejas y ostras, y pueden producir un brote de intoxicación paralítica por mariscos (PSP). [5]

Los análogos de saxitoxina asociados a la PSP se pueden dividir en tres categorías: [6]

Estructura y propiedades

La NSTX es bastante similar a la saxitoxina, como todas las neurotoxinas asociadas a la PSP, la única diferencia es que la NSTX muestra un grupo hidroxilo unido al nitrógeno "1", donde la saxitoxina contiene un hidrógeno. [7]

Esta purina es altamente hidrófila [8] y termoestable, no se destruye con la cocción. [9] Además, es muy estable en el almacenamiento habitual, especialmente en condiciones ácidas. [10]

Mecanismo de acción

NSTX bloquea la porción extracelular, [11] el vestíbulo externo, [12] de algunos canales de sodio dependientes de voltaje de una manera muy potente y reversible, sin afectar otros canales iónicos.

Los canales de sodio "dependientes del voltaje", también llamados "sensibles al voltaje" y "dependientes del voltaje", también conocidos como "VGSC" o "canales Nav", son elementos cruciales de la fisiología normal en una variedad de animales, incluidas moscas, sanguijuelas, calamares y medusas, así como vertebrados mamíferos y no mamíferos. Esta gran proteína integral de membrana desempeña un papel esencial en la iniciación y propagación de potenciales de acción en neuronas, miocitos y otras células excitables. [13]

Los canales Nav forman la base de la excitabilidad eléctrica en los animales. Los canales Nav evolucionaron a partir de los canales Ca 2+ y estaban presentes en el ancestro común de los coanoflagelados y los animales, aunque este canal probablemente era permeable tanto al Na + como al Ca 2+ . Por lo tanto, al igual que muchos otros canales y receptores neuronales, los canales Nav precedieron a las neuronas. Los invertebrados poseen dos canales Nav (Nav1 y Nav2), mientras que los canales Nav de los vertebrados son de la familia Nav1. [14]

Las proteínas de los canales de sodio en el cerebro de los mamíferos están compuestas por una asociación que incluye una subunidad alfa y una o más subunidades beta auxiliares. Se han descrito nueve tipos de subunidades alfa (Na v 1.1 a Na v 1.9), y una décima isoforma relacionada (Na x ) también puede desempeñar algún papel como canal Nav. Con base en esta información, se pueden describir diez clases de Nav: Na v 1.1 a Na v 1.9 y Na x . [15]

Anteriormente se han reconocido cinco [16] , pero más recientemente, seis [17] sitios receptores de neurotoxina entre los siete sitios receptores [18] ubicados en la subunidad alfa del receptor del canal de sodio de vertebrados:

  • El sitio 1 se une a los bloqueadores de los canales de sodio tetrodotoxina y saxitoxina.
  • El sitio 2 se une a los activadores del canal de sodio solubles en lípidos, como la veratridina.
  • El sitio 3 se une a las toxinas del escorpión alfa y de la anémona de mar, que retardan la inactivación del canal de sodio.
  • El sitio 4 se une a las toxinas beta-escorpión, que afectan la activación del canal de sodio.
  • El sitio 5 une las brevetoxinas y la ciguatoxina de la escalera de poliéter.
  • El sitio 6 se une a la delta-conotoxina.
  • El sitio del receptor de anestésico local se une a los anestésicos locales, fármacos antiarrítmicos y fármacos antiepilépticos.

El NSTX y otros bloqueadores del sitio 1 tienen una alta afinidad (constante de disociación muy baja) y una alta especificidad para los canales Nav. La acción del NSTX produce un efecto mínimo en el Nav cardíaco, donde exhibe una afinidad aproximadamente 20 a 60 veces menor que en los canales Nav del músculo esquelético y el cerebro de ratas. [19] La mayoría de los datos enfatizan el papel del canal Nav 1.5 "resistente a STX" en el corazón humano. [20] [21]

Las toxinas como la neosaxitoxina y la tetrodotoxina tienen menos afinidad por la mayoría de los canales Nav cardíacos que por la mayoría de los canales Nav del tejido nervioso. Además, la NSTX es tan activa en el canal Nav del nervio que es aproximadamente un millón de veces más potente que la lidocaína. [22]

Efectos en los humanos

Este mecanismo de acción puede producir dos tipos de efectos bien conocidos en los humanos:

Efecto tóxico, asociado a los niveles plasmáticos de NSTX

Se puede describir de forma aproximada utilizando uno de los modelos clásicos de enfermedad neurotóxica, conocido desde la antigüedad como marea roja, la floración algal más dañina (FAN). Este modelo clínico bien conocido es el de la "intoxicación paralítica por mariscos". [23]

Por supuesto, existen grandes diferencias entre las distintas floraciones de algas, [24] [25] [26] [27] debido a la mezcla de especies incluidas en cada FAN, generalmente relacionada con las condiciones ambientales; [28] debido a los niveles y calidad de las PST producidas en cada FAN, que pueden ser moduladas por microorganismos concurrentes; [29] [30] [31] [32] y, por último pero no menos importante, debido a las propiedades específicas de cada tipo de PST, por ejemplo:

  • Las brevetoxinas son toxinas marinas de poliéter solubles en lípidos (hidrofóbicas); su efecto predominante es excitatorio (bloqueado por la tetrodotoxina), mediado por el aumento del influjo de Na + celular ; y se unen al sitio 5 en Nav (como la ciguatoxina). [33]
  • La toxicidad de la tetrodotoxina (TTX) se asocia con efectos cardiovasculares marcados y sorprendentes (es decir, hipotensión y bradicardia). [34] Esos efectos son inesperados debido a la notoria resistencia a la TTX observada en el canal Nav cardíaco de vertebrados. Además, esta característica del canal Nav cardíaco de mamíferos se atribuye al predominio cardíaco de la isoforma del canal Nav resistente a la TTX (Na v 1.5). [35] Por el contrario, como se presume sobre una base fisiológica, la NSTX produce solo anomalías cardiovasculares leves y transitorias durante la intoxicación experimental (no hay datos sobre la toxicidad clínica pura de la NSTX).
  • La STX tiene dos cargas positivas, a diferencia de la carga única de la TTX y de GTX2/3, un congénere natural de la STX con una carga neta +1. En vista de sus estructuras bastante diferentes, no es sorprendente que la STX y la TTX se unan de manera diferente a las VGSC. De hecho, cuando la Phe 385 cerca del filtro de selectividad de Na v 1.2 se muta a Cys, la afinidad del canal por la TTX se reduce 3000 veces, mientras que la de la STX se reduce (solo) 340 veces. [36]
  • Hay datos muy limitados sobre la potencia relativa de diferentes PST, y el desarrollo de métodos alternativos a los bioensayos animales para la detección de toxinas marinas es una necesidad urgente. [37]

A pesar de su epidemiología heterogénea y poco conocida, el cuadro clínico de la PSP podría ser útil para anticipar los efectos clínicos del NSTX sistémico.

  • En la situación más frecuente y benigna, el paciente sufre sólo parestesias leves y de corta duración en la boca o las extremidades.
  • En casos moderados se puede observar hormigueo perioral que progresa a entumecimiento que se extiende a la cara y al cuello. [38]
  • En casos graves, el paciente puede sufrir apnea secundaria al bloqueo motor, requiriendo ventilación mecánica. [39]

Por lo general, las víctimas de intoxicaciones agudas leves y graves eliminan la toxina en la orina durante las primeras 24 horas después de la ingestión y mejoran hasta la recuperación completa en el primer día de atención intrahospitalaria (cuando se proporciona apoyo vital de manera oportuna). [40]

Cuando los brotes de PSP ocurren en lugares remotos, donde la asistencia médica es limitada, la letalidad reportada es inferior al 10% en adultos, pero puede alcanzar el 50% en niños menores de seis años. Esta diferencia podría ser secundaria a dosis y composición diferentes de las mezclas involucradas de PST; demora en la asistencia médica; o algún tipo de susceptibilidad de los niños. [41] Información más reciente sugiere que la letalidad podría ser de alrededor del 1% de los pacientes sintomáticos, [42] incluidos los casos en los que se requirió transporte aéreo desde lugares remotos de Alaska. [43]

Las observaciones electrofisiológicas demostraron anomalías subclínicas que duraron algunos días [44] o semanas [45] después de la recuperación clínica.

Algunas evidencias sugieren la presencia de vías metabólicas para la oxidación secuencial y glucuronidación de PST in vitro, siendo ambas reacciones de desintoxicación iniciales para la excreción de estas toxinas en humanos. [46]

Los análisis forenses de las muertes después de casos graves concluyen que las toxinas PSP son transformadas metabólicamente por los humanos y que se eliminan del cuerpo por excreción en la orina y las heces como cualquier otro compuesto xenobiótico. [47]

Considerando la naturaleza heterogénea de las mezclas de toxinas contenidas en los moluscos bivalvos contaminados, el límite seguro de contenido de toxinas en mariscos adecuado para la ingestión humana se expresa en "equivalentes de saxitoxina". Según la Organización de las Naciones Unidas para la Alimentación y la Agricultura (FAO) y el Parlamento Europeo, este límite es de 80 microgramos de equivalente de saxitoxina por cada 100 gramos de carne de mejillón (cada mejillón pesa alrededor de 23 g). [48] [49] La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos extiende la misma definición a la calidad de "pescado", pero el término "pescado" se refiere a peces de aleta de agua dulce o salada, crustáceos, otras formas de vida animal acuática distintas de aves o mamíferos, y todos los moluscos; e incorpora el uso de "ppm" como otra medida para la concentración de equivalente de saxitoxina en los alimentos mencionados. [50]

Paradójicamente, la exposición crónica y/o repetida a toxinas de mariscos marinos, que es un fenómeno mucho más realista, no ha sido completamente examinada. [51] [52] Un estudio en ratas expuestas a la administración crónica (12 semanas) de NSTX demostró cierta reducción en la ingesta de agua y alimentos, y un grado leve de colestasis transitoria, probablemente asociada al ayuno, sin otras anormalidades. [53]

Efecto anestésico, producido por la infiltración local de NSTX

Esta acción se ha demostrado en animales [54] y humanos. [55] [56] [57] [58] [59]

El uso médico del efecto anestésico del NSTX está respaldado por tres razones:

  1. Duración de la anestesia NSTX:
    • Cualquier anestésico local disponible actualmente apenas produce efectos clínicos 12 horas después de una sola inyección. [60] Luego, en casos de dolor severo o prolongado, algunos pacientes necesitan inyecciones repetidas, catéteres, bombas y opioides [61] [62] para sentirse cómodos, con diferentes tipos de efectos secundarios, costos y riesgos. [63]
    • Por otra parte, la infiltración local de NSTX produce una anestesia de larga duración, muy superior a la de todos los anestésicos locales disponibles en la actualidad. Algunas investigaciones demostraron que el efecto anestésico dura más de una semana después de una única inyección en roedores, utilizando una formulación de liberación prolongada, sin secuelas histológicas ni funcionales. [64]
    • Además, dos informes en humanos demostraron una fuerte potenciación entre el efecto anestésico NSTX, la bupivacaína y la epinefrina . [65] [66]
  2. Seguridad local de NSTX:
    • Todos los anestésicos locales disponibles están asociados con daño local en diferentes modelos. [67] [68] [69] [70] [71] Este efecto no deseado podría potenciarse con formulaciones de liberación sostenida. [72]
    • Por el contrario, varias investigaciones muestran seguridad local de las neurotoxinas relacionadas con la saxitoxina, incluidos modelos muy sensibles, y no hay motivos para presumir lo contrario para NSTX. [73] [74] [75] [76]
  3. Seguridad sistémica de NSTX:
    • A pesar de los avances en las inyecciones guiadas por ultrasonido, la toxicidad sistémica aguda de los anestésicos locales sigue siendo un problema clínico sin resolver y puede producir consecuencias devastadoras, relacionadas con los efectos neurológicos y cardiovasculares de todos los anestésicos locales disponibles. [77] [78]
    • De lo contrario, la experiencia clínica y los modelos animales muestran la relativa seguridad de la intoxicación accidental y experimental con NSTX (cuando se proporciona una terapia de apoyo adecuada de manera oportuna). [79]
    • Investigaciones recientes en ovejas muestran un límite seguro, debido al bloqueo motor, de más de 1 μg/kg para la inyección intravenosa de NSTX, con recuperación completa después de un breve ciclo de ventilación mecánica. [80]
    • En cuanto a la seguridad sistémica, las saxitoxinas se difunden a través de la barrera hematoencefálica [81] , pero, debido a la especificidad del canal de Nav, la toxicidad aguda se asocia a un riesgo muy bajo de convulsiones, lo que establece una diferencia importante con la toxicidad actual de los anestésicos locales [82] .
    • Como se podría predecir a partir de su selectividad del canal iónico, [83] el cuadro clínico de intoxicación por NSTX está casi desprovisto de arritmias, lo que establece otra diferencia con los numerosos efectos cardíacos de los anestésicos locales disponibles. [84]
    • Y por último, pero no menos importante, se puede observar cierto grado de mejora en el índice terapéutico de NSTX cuando se mezcla con bupivacaína y/o epinefrina. [85]

En conclusión, el NSTX es una molécula bien definida con una relación duradera y a veces peligrosa con los sujetos humanos. Investigaciones recientes sugieren una aplicación clínica como nuevo anestésico local que suena "demasiado bueno para ser verdad", pero se requiere más investigación. [86]

Véase también

Referencias

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