Neotramicina

Neotramicina A y B son antibióticos estereoisoméricos con actividad anticancerígena. Los estereoisómeros son intercambiables en solución acuosa y el antibiótico Neotramicina contiene ambos en cantidades aproximadamente iguales. ^{[ 1 ]} Pertenecen al grupo de las pirrolo(1,4) benzodiazepinas , o antramicinas, que incluye otros antibióticos como la antramicina, la tomaymicina y la sibiromicina. La Neotramicina fue aislada originalmente de Streptomyces No. MC916-C4, una cepa productora de cicloheximida, por Umezawa et al. ^{[ 2 ]} Pruebas posteriores han demostrado sus capacidades como fármaco anticancerígeno, fármaco antiprotozoario e incluso posibles usos en ensayos basados ​​en fluorescencia de ADN. ^{[ 3 ]} Sus actividades contra el cáncer justificaron la realización de ensayos de fase I del fármaco. ^{[ 4 ]} Más recientemente, en 1991, se investigaron derivados de la antramicina, que son muy similares a la Neotramicina, por su capacidad para unirse al ADN cuando se dimerizan. Estos compuestos se analizaron mediante un ensayo basado en fluorescencia. Demostraron una alta especificidad para unirse a dúplex de ADN que contienen dG. Esta especificidad en un agente de entrecruzamiento de ADN es muy valorada, ya que la mayoría son electrófilos y se unen indiscriminadamente. Los datos recopilados también mostraron que las pirrolo(1,4)benzodiazepinas pueden utilizarse para medir la anisotropía de polarización de fluorescencia en la escala temporal de 0,1 a 100 ns. ^{[ 5 ]}

La neotramicina muestra una actividad antimicrobiana débil en comparación con otras pirrolo(1,4)benzodiazepinas. También muestra una menor toxicidad en ratones. Se ha demostrado que la neotramicina exhibe actividad contra el sarcoma de Yoshida en ratas, la leucemia P388 , el sarcoma 180, el carcinoma ascítico de Ehrlich, el carcinosarcoma de Walker-256 y una actividad ligera contra la leucemia L-1210 en ratones. ^{[ 6 ]} Estas actividades contra el cáncer son típicas de las actividades observadas en otros compuestos de pirrolo(1,4)benzodiazepina. La neotramicina también se ha probado, junto con otros compuestos, contra la malaria y para la actividad antiprotozoaria. Mostró una actividad moderada contra la malaria con un valor de CI ₅₀ de aproximadamente 1  μg/mL. La neotramicina también mostró una alta citotoxicidad hacia las células MRC-5 con un CI ₅₀ de 390  ng/mL. La butilneotramicina A, un derivado de la neotramicina, mostró una actividad antiprotozoaria entre 6 y 7 veces menor que la neotramicina. ^{[ 7 ]}

Se sabe que el modo de acción de la neotramicina es a través de la inhibición de la ARN polimerasa y la ADN polimerasa dependientes de ADN. ^{[ 7 ]} Se determinó que la actividad antibiótica de la neotramicina se debía a la unión directa al ADN mediante mediciones de absorción UV-Vis con diferentes concentraciones de ADN y neotramicina. ^{[ 8 ]} Los primeros estudios sobre la neotramicina comenzaron a pensar que el ADN era el quimiorreceptor debido a la inhibición de la ADN polimerasa y la ARN polimerasa que observaron al añadir neotramicina. ^{[ 9 ]} Desde esos primeros estudios, se ha determinado que la actividad antibiótica se debe a su unión directa al ADN. Más específicamente, la neotramicina se une al NH ₂ de la guanina en el surco menor. Se demostró que esta unión solo ocurre cuando el ADN está en dúplex. ^{[ 10 ]} Este tipo de unión también se observa en otras pirrolo(1,4)benzodiazepinas. Sin embargo, la unión de la neotramicina al ADN es mucho más lenta que la de otros compuestos del grupo. Esta unión de la neotramicina al ADN no altera significativamente la temperatura de fusión del ADN.

La neotramicina se sometió a ensayos de fase I entre junio de 1979 y junio de 1981. Se determinó que la dosis máxima tolerable era de 60  mg/m² ^por inyección única. Aproximadamente la mitad de los pacientes experimentaron náuseas y vómitos, la toxicidad más grave observada. Se observaron algunos efectos hepatotóxicos y nefrotóxicos, pero fueron reversibles. El ensayo clínico de fase I determinó que 30-40  mg/m² ^sería la dosis óptima para la fase II. ^{[ 11 ]}

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