Ingeniería de tejido neural

La ingeniería de tejidos neurales es un subcampo específico de la ingeniería de tejidos . Su objetivo principal es la búsqueda de estrategias para eliminar la inflamación y la fibrosis tras la implantación de sustancias extrañas. Con frecuencia, estas sustancias, en forma de injertos y andamios, se implantan para promover la regeneración nerviosa y reparar los nervios del sistema nervioso central (SNC) y del sistema nervioso periférico (SNP) dañados por lesiones.

El sistema nervioso se compone de dos partes: el sistema nervioso central (SNC) y el sistema nervioso periférico (SNP) . El sistema nervioso central (SNC), que incluye el cerebro y la médula espinal , supervisa las funciones generales del cuerpo . El SNP transmite señales motoras para controlar las actividades corporales y recibe información sensorial del SNC. El SNP está formado por fibras nerviosas organizadas en nervios. El sistema nervioso autónomo (SNA), cuyas ramas simpática y parasimpática mantienen la homeostasis y regulan las funciones fisiológicas involuntarias, forma parte del SNP. ^{[ 1 ]}

La reacción de "lucha o huida" es desencadenada por el sistema nervioso simpático (SNS), que se origina en la médula espinal torácica y lumbar superior . Este sistema prepara al cuerpo para reacciones rápidas bajo presión. El sistema nervioso parasimpático (SNPS), por otro lado, se origina en el tronco encefálico y la médula espinal sacra , y facilita los procesos fisiológicos normales al promover el descanso y la conservación de energía. Uno de los nervios principales del SNPS, el nervio vago , se origina en el tronco encefálico y recorre todo el cuerpo, afectando a diferentes órganos. Posee fibras sensoriales y motoras . Los mensajes sensoriales informan al cerebro sobre la actividad del cuerpo, permitiéndole mantener la homeostasis y controlar las actividades. Además, el nervio vago influye en las emociones y la memoria a través de sus conexiones con diversas regiones cerebrales.

Interacciones neuroinmunes El papel del sistema inmunitario es identificar y proteger el cuerpo contra sustancias químicas externas e infecciones. Se divide en inmunidad innata y adaptativa y consta de órganos inmunitarios, células e ingredientes activos. Sorprendentemente, bajo ciertas circunstancias, una variedad de células no inmunitarias pueden mostrar propiedades inmunológicas. El sistema inmunitario y el sistema neurológico, que controlan los procesos corporales, son interdependientes. ^{[ 2 ]} Al controlar las sustancias químicas humorales a nivel sistémico, el sistema nervioso central (SNC) afecta al sistema inmunitario. El sueño y otras variables psicosociales pueden afectar las respuestas inmunológicas. ^{[ 3 ]} La obesidad y la privación del sueño , por ejemplo, pueden afectar la inmunidad, y el estrés a largo plazo puede erosionar las respuestas inmunológicas, haciendo que las personas sean más vulnerables a infecciones como la COVID-19 . ^{[ 4 ]} En enfermedades como el asma que se agravan por el estrés psicológico o la depresión , las interacciones neuroinmunes se observan claramente. La respuesta inmunitaria puede afectar la actividad cerebral, y las hormonas neuroendocrinas controlan la liberación de citocinas . ^{[ 5 ]} Los síntomas de fiebre, como somnolencia y disminución del apetito, son causados ​​por mediadores proinflamatorios . Los órganos del sistema inmunitario reciben inervación autónoma del sistema nervioso periférico (SNP), lo que facilita la comunicación especializada entre ambos sistemas. Con frecuencia, falta información completa sobre las vías de comunicación bidireccional, a pesar de la evidencia de vínculos funcionales entre los sistemas neurológico e inmunitario ya existentes. ^{[ 1 ]} Los ganglios linfáticos son componentes esenciales del sistema inmunitario porque sirven como lugares de recolección para diversas células inmunitarias y actúan como filtros de sustancias químicas peligrosas. Su composición bien estructurada promueve respuestas inmunitarias eficientes, protegiendo al cuerpo contra sustancias químicas externas, infecciones y neoplasias malignas. ^{[ 6 ]} La inervación regional de los ganglios linfáticos implica una participación compleja de las ramas simpática y parasimpática del sistema nervioso autónomo (SNA). ^{[ 7 ]}Además, existe inervación aferente, que se encarga de las respuestas inmunitarias en áreas específicas. Mediante el uso de neuropéptidos, los nociceptores —terminaciones nerviosas especializadas que perciben el dolor— controlan el sistema inmunitario. Las distintas fibras nerviosas dentro de los ganglios linfáticos se identifican mediante varios marcadores, como TH, anti-β2-AR, ChAT y VAChT. Los estudios han demostrado que las fibras nerviosas se originan en el hilio, discurren a lo largo de los vasos sanguíneos, atraviesan áreas medulares y forman plexos subescapulares. ^{[ 7 ]} Sin embargo, persisten algunas limitaciones. Estas incluyen la escasa identificación de neuronas y fibras nerviosas , la falta de un examen exhaustivo de las fibras nerviosas finas, el conocimiento incompleto de la inervación en regiones específicas y la documentación inadecuada en ciertos estudios de las interacciones estrechas entre células inmunitarias y no inmunitarias y fibras nerviosas. ^{[ 8 ]}

Las interacciones neuroinmunes tienen posibles enfoques terapéuticos ^{[ 9 ]} Los enfoques novedosos que se centran en las interacciones neuroinmunes pueden alterar el curso de la enfermedad o reducir los síntomas. Dirigirse a las vías neuroinmunes es un enfoque holístico que busca afectar tanto las respuestas inmunitarias como el funcionamiento cerebral. El término " acupuntura " se refiere a la antigua técnica médica china de estimular suavemente los nociceptores y receptores con pequeñas agujas insertadas en ciertos puntos del cuerpo para tratar diversas dolencias, incluyendo el dolor y la inflamación. ^{[ 10 ]} La terapia aprobada por la FDA para la depresión y la epilepsia , la estimulación del nervio vago (VNS), también puede ser beneficiosa para afecciones no neurológicas como la artritis reumatoide y la enfermedad inflamatoria intestinal. Se están investigando terapias químicas, como la modulación del sistema nervioso periférico (SNP), para el tratamiento de trastornos infecciosos e inflamatorios, como la artritis reumatoide y problemas asociados con la diabetes . ^{[ 11 ]} Dirigirse a la inervación tumoral se está explorando como un posible nuevo enfoque de tratamiento. La inervación intratumoral, que involucra nervios dentro o alrededor de los tumores, influye en la biología del cáncer. ^{[ 12 ]} La neuropatía periférica es uno de los trastornos asociados al SNP que se pueden tratar con manipulación inmunoterapéutica. ^{[ 13 ]} Según muchos investigadores experimentales, son necesarios estudios clínicos extensos para confirmar la seguridad, la eficacia y la aprobación regulatoria de estas técnicas experimentales antes de que se establezcan como terapias establecidas. ^{[ 14 ] [ 11 ]}

Ingeniería de tejidos La necesidad de la ingeniería de tejidos neurales surge de la dificultad de las células nerviosas y los tejidos neurales para regenerarse por sí mismos después de que se ha producido un daño neural. El SNP tiene cierta regeneración de células neurales, pero limitada. Se ha encontrado que la neurogénesis de células madre adultas en el SNC ocurre en el hipocampo , la zona subventricular (SVZ) y la médula espinal. ^{[ 15 ]} Las lesiones del SNC pueden ser causadas por accidente cerebrovascular , trastornos neurodegenerativos , traumatismos o encefalopatía . Algunos métodos que actualmente se están investigando para tratar las lesiones del SNC son: implantar células madre directamente en el sitio de la lesión, administrar morfógenos al sitio de la lesión o cultivar tejido neural in vitro con células madre o progenitoras neurales en un andamio 3D . ^{[ 16 ]} El uso propuesto de andamios fibrosos poliméricos electrohilados para sustratos de reparación neural se remonta al menos a 1986 en una solicitud SBIR de los NIH de Simon. ^{[ 17 ]} Para el SNP, un nervio seccionado puede reconectarse y reinervarse utilizando injertos o guiando el nervio existente a través de un canal. ^{[ 18 ]}

Las investigaciones recientes sobre la creación de cortezas en miniatura, conocidas como corticopoyesis , y modelos cerebrales, denominados organoides cerebrales , son técnicas que podrían impulsar el campo de la regeneración del tejido neural. Los progenitores corticales nativos en la corticopoyesis son tejidos neurales que podrían integrarse eficazmente en el cerebro. ^{[ 19 ]} Los organoides cerebrales son células madre pluripotentes humanas tridimensionales desarrolladas en secciones de la corteza cerebral, lo que demuestra el potencial para aislar y desarrollar ciertos tejidos neurales utilizando progenitores neurales. ^{[ 20 ]}

Otra situación que requiere la implantación de tejido extraño es el uso de electrodos de registro . Los implantes de electrodos crónicos son una herramienta que se utiliza en aplicaciones de investigación para registrar señales de regiones de la corteza cerebral . La investigación sobre la estimulación de neuronas del SNP en pacientes con parálisis y prótesis podría ampliar el conocimiento sobre la reinervación del tejido neural tanto en el SNP como en el SNC. ^{[ 21 ]} Esta investigación puede hacer más manejable un aspecto difícil de la ingeniería de tejido neural: la inervación funcional del tejido neural. ^{[ 21 ]}

Las vesículas extracelulares (VE) son partículas lipídicas unidas a una bicapa que participan en la comunicación intercelular mediante la liberación de diversas sustancias, incluidos ácidos nucleicos , lípidos y proteínas . ^{[ 25 ]} Los exosomas , las macrovesículas y los cuerpos apoptóticos son las tres formas principales; cada una tiene propiedades únicas. Las VE tienen el potencial de ser utilizadas como vehículos de administración terapéutica ^{[ 26 ]} y biomarcadores de diagnóstico ^{[ 27 ]} y desempeñan funciones en las respuestas inmunológicas, el cáncer, la regeneración de tejidos y las enfermedades neurológicas. Las neuronas dañadas generan exosomas derivados de neuronas (EDN), que pueden influir en las células diana transfiriendo diversas cargas, incluido el virus Zika. ^{[ 28 ] [ 29 ]} Las enfermedades neurodegenerativas están relacionadas con los EDN. Los exosomas de células inmunitarias (ECI) tienen el potencial de ser utilizados en la inmunoterapia y el desarrollo de vacunas, ya que influyen en las respuestas inmunitarias e interactúan con otras células. Las células inmunitarias, como las células dendríticas, los macrófagos, las células B y las células T, producen EIE. Se ha demostrado que las VE promueven la comunicación neuroinmunitaria, permitiendo la comunicación entre tejidos y células, tanto a nivel local como a distancia. ^{[ 27 ]}

Debido a la multitud de factores que influyen en el éxito o el fracaso de la ingeniería de tejidos neurales, surgen numerosas dificultades al utilizarla para tratar lesiones del SNC y el SNP. En primer lugar, la terapia debe administrarse en el lugar de la lesión. Esto implica acceder a la zona lesionada mediante cirugía o administración de fármacos. Ambos métodos conllevan riesgos y dificultades inherentes, lo que agrava los problemas asociados a los tratamientos. Otra preocupación es mantener la terapia en el lugar de la lesión. Las células madre tienden a migrar fuera de la zona lesionada hacia otras áreas del cerebro, por lo que la terapia no resulta tan eficaz como cuando las células permanecen en el sitio de la lesión. Además, la administración de células madre y otros morfógenos en el lugar de la lesión puede causar más daño que beneficio si inducen tumorigénesis, inflamación u otros efectos imprevistos. Por último, los hallazgos de laboratorio pueden no ser aplicables a tratamientos clínicos prácticos. Los tratamientos que resultan exitosos en un laboratorio, o incluso en un modelo animal de la lesión, pueden no ser eficaces en un paciente humano. ^{[ 30 ]}