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Neurofibromatosis tipo II

La neurofibromatosis tipo II ( NF2 o NF II ; también conocida como síndrome MISME : schwannomas , meningiomas y ependimomas hereditarios múltiples ) es una afección genética que...

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La neurofibromatosis tipo II ( NF2 o NF II ; también conocida como síndrome MISME : schwannomas , meningiomas y ependimomas hereditarios múltiples ) es una afección genética que puede ser hereditaria o surgir espontáneamente, y causa tumores benignos del cerebro , la médula espinal y los nervios periféricos. Los tipos de tumores frecuentemente asociados con la NF2 incluyen schwannomas vestibulares, meningiomas y ependimomas. La principal manifestación de la afección es el desarrollo de tumores cerebrales benignos bilaterales en la vaina del nervio craneal VIII , que es el "nervio auditivo-vestibular" que transmite información sensorial del oído interno al cerebro . Además, se presentan otros tumores benignos del cerebro y la médula espinal. Los síntomas dependen de la presencia, la localización y el crecimiento del o los tumores. Muchas personas con esta afección también experimentan problemas de visión.

La NF2 es causada por mutaciones del gen "Merlin" [ 2 ] , que parece influir en la forma y el movimiento de las células . Los tratamientos principales consisten en la extirpación neuroquirúrgica de los tumores y el tratamiento quirúrgico de las lesiones oculares. Históricamente, este trastorno subyacente no ha tenido tratamiento debido a la alteración de la función celular causada por la mutación genética.

Clasificación

La NF2 es un trastorno hereditario con un modo de transmisión autosómico dominante . [ 3 ]

Hay dos formas de NF2: [ 4 ]

  • La forma de fenotipo Wishart se caracteriza por múltiples lesiones cerebrales y espinales en personas menores de 20 años y con una rápida progresión de los tumores.
  • Se cree que las personas con NF2 que desarrollan tumores centrales únicos con progresión lenta después de los 20 años tienen el fenotipo de Feiling-Gardner .

Síntomas y signos

Los síntomas pueden aparecer a cualquier edad, generalmente en la adolescencia y la edad adulta temprana, y rara vez se observan en niños. La gravedad depende de la ubicación de los tumores. Los síntomas incluyen, entre otros:

  • Tinnitus
  • Pérdida/problemas de equilibrio
  • Glaucoma
  • Convulsiones
  • pérdida de audición
  • discapacidad visual
  • Entumecimiento o debilidad en brazos y piernas

pérdida de audición

Debido a que la pérdida auditiva en las personas con NF2 casi siempre ocurre después de la adquisición del lenguaje verbal, no siempre se integran bien en la cultura sorda y tienen más probabilidades de recurrir a la tecnología de asistencia auditiva . Uno de estos dispositivos es el implante coclear , que a veces puede restaurar un alto nivel de función auditiva incluso cuando la audición natural se pierde por completo. Sin embargo, la magnitud del daño al nervio coclear causado por el schwannoma típico de la NF2 a menudo impide el uso de dicho implante. En estos casos, un implante auditivo de tronco encefálico (ABI) puede restaurar cierto nivel de audición, complementado con la lectura de labios .

Causa

La neurofibromatosis tipo 2 (NF-2) puede heredarse de forma autosómica dominante , así como a través de mutaciones aleatorias.

La NF2 es causada por mutaciones inactivadoras en el gen NF2 ubicado en 22q12.2 del cromosoma 22 , el tipo de mutaciones varía e incluye alteraciones que truncan la proteína (deleciones/inserciones con cambio de marco y mutaciones sin sentido), mutaciones en el sitio de empalme, mutaciones de sentido erróneo y otras. Las deleciones, también, en el dominio NH2 - terminal de las proteínas merlina se han asociado con la aparición temprana de tumores y un mal pronóstico en personas con NF2. [ 5 ] Las mutaciones que truncan la proteína se correlacionan con un fenotipo más severo. [ 6 ] Se conoce un amplio espectro clínico, pero todas las personas con la afección que han sido examinadas han encontrado alguna mutación del mismo gen en el cromosoma 22. Mediante estadísticas, se sospecha que la mitad de los casos son hereditarios y la otra mitad son el resultado de nuevas mutaciones de novo .

Patogenesia

La NF2 es causada por un defecto en el gen que normalmente produce un producto llamado Merlin o Schwannomin , ubicado en la banda q11-13.1 del cromosoma 22. Merlin fue descubierto inicialmente como una proteína estructural que funciona como regulador del citoesqueleto de actina. Posteriormente, se describió el papel supresor de tumores de Merlin. Merlin regula múltiples cascadas de señalización proliferativas como la señalización de la tirosina quinasa del receptor , la señalización de la quinasa activada por p21 , la señalización de Ras , la cascada MEK - ERK y la cascada MST-YAP . [ 7 ] En una célula normal, las concentraciones de Merlin activa (desfosforilada) están controladas por procesos como la adhesión celular (lo que indicaría la necesidad de restringir la división celular). Se ha demostrado que Merlin inhibe Rac1 , que es crucial para la motilidad celular y la invasión tumoral. [ 8 ] También se describió la interacción de Merlin con la ciclina D. [ 9 ] Se sabe que la deficiencia de Merlin puede resultar en una progresión no mediada a través del ciclo celular debido a la falta de supresión tumoral mediada por contacto, principalmente debido a la alteración de la unión célula:célula, suficiente para resultar en los tumores característicos de la neurofibromatosis tipo II. Estudios recientes mostraron que además de sus funciones citoesqueléticas y citoplasmáticas Merlin también se transloca al núcleo y suprime la proliferación al inhibir la ubiquitina ligasa E3 CRL4(DCAF1). [ 10 ] Finalmente, los estudios más recientes indicaron que Merlin también juega un papel importante en la regulación del metabolismo energético. [ 11 ] [ 12 ] Se presume que las mutaciones de NF2 resultan en una falla en la síntesis de Merlin o en la producción de un péptido defectuoso que carece del efecto supresor tumoral normal. El péptido Schwannomin consta de 595 aminoácidos . La comparación de Schwannomin con otras proteínas muestra similitudes con proteínas que conectan el citoesqueleto con la membrana celular . Se cree que las mutaciones en el gen de la schwannomina alteran el movimiento y la forma de las células afectadas, con pérdida de la inhibición por contacto. Los ependimomas son tumores que se originan en el epéndimo , un tejido epitelial del sistema nervioso central . [ 13 ]En personas con NF2 y ependimomas, la función supresora de tumores de Merlin puede verse comprometida. Las mutaciones con pérdida de función que ocurren en el cromosoma 22q , donde se codifican las proteínas Merlin, pueden promover la tumorigénesis , es decir, la creación de nuevas células tumorales. [ 5 ] Las deleciones en el dominio N - terminal de las proteínas Merlin también se han asociado con la aparición temprana de tumores y un mal pronóstico en las personas afectadas. [ 5 ]

Patología

Micrografía de un schwannoma , un tumor que se observa en la neurofibromatosis tipo II. Tinción HPS .
Schwannoma del nervio vestibular
Meningiomas en una persona con NFII

El llamado neuroma acústico de la NF2 es, de hecho, un schwannoma del nervio vestibular. El término erróneo de neuroma acústico todavía se usa con frecuencia. Los schwannomas vestibulares crecen lentamente en la entrada interna del conducto auditivo interno (cono acústico interno). Se originan en las vainas nerviosas de la parte superior del nervio vestibular en la región entre la mielina central y periférica (zona de Obersteiner-Redlich), dentro del área del poro acústico, a 1  cm del tronco encefálico.

Correlación genotipo-fenotipo

Muchas personas con NF2 participaron en estudios diseñados para comparar el tipo y la progresión de la enfermedad con la determinación precisa de la mutación asociada. El objetivo de estas comparaciones de genotipo y fenotipo es determinar si mutaciones específicas causan combinaciones de síntomas determinadas. Esto sería de gran valor para predecir la progresión de la enfermedad y planificar el tratamiento desde una edad temprana. Los resultados de estos estudios son los siguientes:

Estos resultados sugieren que otros factores (ambiente, otras mutaciones) probablemente determinarán el resultado clínico.

Diagnóstico

Locus NF-2

La NF2 es una enfermedad de transmisión genética. El diagnóstico es más común en la edad adulta temprana (20-30 años); sin embargo, puede diagnosticarse antes. La NF2 puede diagnosticarse debido a la presencia de un schwannoma vestibular bilateral o un neuroma acústico, que causa una pérdida auditiva que puede comenzar unilateralmente. [ 14 ] Si un paciente no cumple con este criterio de diagnóstico, debe tener antecedentes familiares de NF2 y presentar un schwannoma vestibular unilateral y otros tumores asociados (meningioma craneal, schwannoma de nervio craneal, meningioma espinal, ependimomas espinales, tumor de nervio periférico, schwannoma espinal, tumor subcutáneo, placa cutánea). Dicho esto, más de la mitad de todos los pacientes diagnosticados con NF2 no tienen antecedentes familiares de la enfermedad. [ 14 ] Aunque aún no se ha incluido en la clasificación clínica, la neuropatía periférica, o daño a los nervios periféricos, que a menudo causa debilidad, entumecimiento y dolor en las manos y los pies, también puede conducir a un diagnóstico de NF2. En niños, la NF2 puede presentar síntomas similares, pero generalmente causa "alteraciones visuales (cataratas, hamartomas), tumores cutáneos, mononeuropatía (paresia facial, pie caído), tumores sintomáticos de la médula espinal o tumores intracraneales no vestibulares". [ 14 ]

Prenatal

Los schwannomas vestibulares bilaterales son diagnósticos de NF2. [ 15 ]

Postnatal

Ferner et al. [ 16 ] dan tres conjuntos de criterios de diagnóstico para NF2:

  1. Schwannoma vestibular bilateral (VS) o antecedentes familiares de NF2 más VS unilateral o cualquiera de los dos siguientes: meningioma , glioma , neurofibroma , schwannoma, opacidades lenticulares subcapsulares posteriores.
  2. Viscosidad unilateral más dos de las siguientes: meningioma, glioma, neurofibroma, schwannoma, opacidades lenticulares subcapsulares posteriores.
  3. Dos o más meningiomas más schwannoma vestibular unilateral o cualquiera de los dos siguientes: glioma, schwannoma y catarata.

Otro conjunto de criterios de diagnóstico es el siguiente:

  • Detección de neuroma acústico bilateral mediante procedimientos de imagen.
  • Familiar de primer grado con NF2 y aparición de neurofibroma, meningioma, glioma o schwannoma.
  • Familiar de primer grado con NF2 y aparición de catarata subcapsular posterior juvenil.

Los criterios han variado con el tiempo. [ 17 ] La última revisión de los criterios de NF2 fue realizada por MJ Smith en 2017. Esta incluyó la consideración de una mutación LZTR1 (schwannomatosis) en lugar de NF2 y excluyó los schwannomas vestibulares bilaterales que ocurren después de los 70 años de edad. [ 18 ]

Tratamiento

Cirugía

Existen varias técnicas quirúrgicas diferentes para la extirpación del neuroma acústico. [ 19 ] La elección del abordaje está determinada por el tamaño del tumor, la capacidad auditiva y el estado clínico general de la persona.

  • El abordaje retrosigmoideo ofrece cierta posibilidad de conservar la audición.
  • El abordaje translaberíntico implica sacrificar la audición en ese lado, pero generalmente preserva el nervio facial. Las fugas de líquido cefalorraquídeo postoperatorias son más frecuentes.
  • El abordaje por la fosa media es el preferido para tumores pequeños y ofrece la mayor probabilidad de conservar la audición y la función vestibular.
  • Las técnicas endoscópicas menos invasivas se utilizan fuera de Estados Unidos desde hace algún tiempo. Se informa que los tiempos de recuperación son más rápidos. Sin embargo, esta técnica aún no es de uso generalizado entre los cirujanos en Estados Unidos.

Los tumores de mayor tamaño pueden tratarse mediante el abordaje translaberíntico o el retrosigmoideo, según la experiencia del equipo quirúrgico. En el caso de tumores grandes, la probabilidad de preservar la audición es baja con cualquiera de los abordajes. Si la audición ya es deficiente, el abordaje translaberíntico puede utilizarse incluso para tumores pequeños. En personas con neurofibromatosis tipo 2 (NF2) con buena audición, los tumores pequeños y lateralizados deben tratarse mediante el abordaje de la fosa media. Si la localización del tumor es más medial, el abordaje retrosigmoideo puede ser más adecuado.

La descompresión del conducto auditivo es otra técnica quirúrgica que puede prolongar la audición útil cuando un schwannoma vestibular ha crecido demasiado como para extirparlo sin dañar el nervio coclear. En la descompresión del CAI (conducto auditivo interno), se emplea un abordaje de fosa media para exponer el techo óseo del CAI sin intentar extirpar el tumor. Se extirpa el hueso que recubre el nervio acústico, lo que permite que el tumor se expanda hacia arriba, en la fosa craneal media. De esta forma, se alivia la presión sobre el nervio coclear, reduciendo el riesgo de una mayor pérdida auditiva por compresión directa u obstrucción del suministro vascular al nervio.

La radiocirugía es una alternativa conservadora a la cirugía de la base del cráneo u otras cirugías intracraneales. Mediante técnicas de radiocirugía conformacional, la radiación terapéutica se concentra en el tumor, protegiendo los tejidos sanos circundantes. Si bien la radiocirugía rara vez destruye completamente un tumor, a menudo puede detener su crecimiento o reducir su tamaño. Aunque la radiación es menos dañina de inmediato que la cirugía convencional, conlleva un mayor riesgo de transformación maligna posterior en los tejidos irradiados, y este riesgo es mayor en la neurofibromatosis tipo 2 (NF2) que en las lesiones esporádicas (no NF2).

Medicamentos

Actualmente no existen medicamentos recetados indicados para la reducción de la carga tumoral en pacientes con NF2, aunque en estudios con pacientes, el bevacizumab ha dado como resultado una reducción en las tasas de crecimiento tumoral y mejoras auditivas en algunos pacientes. [ 20 ] [ 21 ]

Tratamiento de la pérdida auditiva

Dado que la pérdida auditiva en personas con NF2 suele ser gradual, llegando a ser profunda y neurosensorial, las mejores opciones de tratamiento son los implantes cocleares y los implantes auditivos de tronco encefálico (ABI), así como complementar la audición con la lectura de labios, el habla con claves o el lenguaje de señas.

Implantes cocleares

Un implante coclear es un dispositivo electrónico que se implanta quirúrgicamente para estimular el nervio coclear. [ 22 ] Los implantes cocleares solo funcionarán cuando el nervio cocleovestibular (8.º nervio) y la cóclea aún funcionen. En un estudio realizado con pruebas de percepción del habla en conjunto abierto y cerrado por Neff et al., descubrieron que el uso de implantes cocleares en pacientes con NF2 permitió una mejora significativa de las capacidades auditivas. [ 23 ] En las pruebas de reconocimiento de oraciones del habla cotidiana, cinco de seis pacientes obtuvieron una puntuación dentro del rango del 90-100%, y en las pruebas de audición en un entorno ruidoso, cuatro de seis pacientes obtuvieron una puntuación dentro del 83-96%. [ 23 ] Además, todas las pruebas se realizaron sin lectura de labios.

Implantes auditivos de tronco encefálico (ABI)

Los implantes auditivos de tronco encefálico (ABI, por sus siglas en inglés) se utilizan cuando la cóclea o alguna porción del nervio cocleovestibular no funcionan debido a daños en esas áreas o anomalías anatómicas. [ 24 ] El procedimiento consiste en implantar un dispositivo que envía una señal eléctrica directamente al núcleo coclear, permitiendo que el sonido evite el sistema auditivo periférico y llegue directamente al tronco encefálico.

Pronóstico

La NF2 es una enfermedad que limita la esperanza de vida. Se trata de un trastorno genético poco frecuente que implica tumores benignos de los nervios que transmiten el equilibrio y los impulsos auditivos desde el oído interno al cerebro. El pronóstico se ve afectado por la aparición a una edad temprana, un mayor número de meningiomas y schwannomas, y una menor frecuencia de mutaciones. [ 25 ]

Un diagnóstico precoz es la mejor manera de garantizar una mejoría en el tratamiento. Sin embargo, incluso con un diagnóstico precoz, algunos pacientes fallecen a una edad muy temprana.

Los meningiomas y los schwannomas se presentan en aproximadamente la mitad de los pacientes con NF2. Los meningiomas son tumores intracraneales e intrarraquídeos. Los schwannomas son tumores que suelen estar centrados en el conducto auditivo interno. Los pacientes con NF2 que tienen meningiomas presentan un mayor riesgo de mortalidad y el tratamiento puede ser muy complejo. Las personas que desarrollan schwannomas frecuentemente desarrollan pérdida auditiva y sordera. [ 25 ] Estas personas también pueden desarrollar tinnitus después de presentar pérdida auditiva unilateral. El primer síntoma que pueden experimentar es mareo o desequilibrio.

Las mutaciones truncadoras dan lugar a proteínas más pequeñas y no funcionales. Los estudios han demostrado que tanto las mutaciones de cambio de sentido como las grandes deleciones pueden causar fenotipos predominantemente leves. El fenotipo es más variable en pacientes con mutaciones en el sitio de empalme, y la enfermedad es más leve en pacientes con mutaciones en los exones 9-15. [ 25 ] Los pacientes con una mutación de cambio de sentido tienen una tasa de supervivencia mayor que aquellos con mutaciones sin sentido y con cambio de marco de lectura.

Predominio

La incidencia de la afección es de aproximadamente 1 en 60.000. [ 26 ]

Referencias

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Lecturas adicionales

  • Evans, D. Gareth (1993). "Schwannomatosis relacionada con NF2" . Neurofibromatosis 2. Universidad de Washington, Seattle. PMID 20301380. Recuperado el 30 de mayo de 2017 . {{cite book}}: |journal=ignorado ( ayuda )
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