Fármaco neuromuscular

Los fármacos neuromusculares son agentes químicos que se utilizan para alterar la transmisión de impulsos nerviosos a los músculos, provocando efectos como la parálisis temporal de los músculos esqueléticos específicos . La mayoría de los fármacos neuromusculares están disponibles como compuestos de amonio cuaternario derivados de la acetilcolina (ACh). ^{[ 1 ]} Esto permite que los fármacos neuromusculares actúen en múltiples sitios de las uniones neuromusculares , principalmente como antagonistas o agonistas de los receptores nicotínicos postsinápticos . ^{[ 2 ]} Los fármacos neuromusculares se clasifican en cuatro grupos principales: bloqueadores neuromusculares despolarizantes, bloqueadores neuromusculares no despolarizantes, inhibidores de la acetilcolinesterasa e inhibidores de la butirilcolinesterasa. ^{[ 2 ]}

Clínicamente, los fármacos neuromusculares se utilizan en anestesia para causar parálisis de los músculos esqueléticos específicos. Su aplicación más común es en la intubación endotraqueal , ya que reduce la incidencia de disfonía en las cuerdas vocales y lesiones esofágicas. ^{[ 2 ]} También se utilizan para mejorar las condiciones quirúrgicas al facilitar la ventilación mecánica en pacientes con baja distensibilidad pulmonar . ^{[ 1 ]} Además de las indicaciones quirúrgicas, los fármacos neuromusculares también pueden estar indicados para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer , la enfermedad de Parkinson , etc. ^{[ 3 ]} Los efectos adversos comunes de los fármacos neuromusculares incluyen alteraciones de la frecuencia cardíaca , la presión arterial y el gasto cardíaco . ^{[ 4 ]}

El curare es un alcaloide venenoso extraído de plantas nativas de Sudamérica del género Chondrondendron . ^{[ 5 ]} Inicialmente, los grupos indígenas lo usaban como agente paralizante para la caza. Posteriormente, científicos europeos descubrieron que la tubocurarina era el principal componente responsable del efecto paralizante al actuar sobre la unión neuromuscular. ^{[ 6 ]}

Los anestesiólogos Harold Griffith y Enid Johnson documentaron por primera vez el uso exitoso del curare en un ensayo clínico para facilitar la relajación muscular en un paciente sano sometido a apendicectomía en 1942. ^{[ 6 ]} Antes del uso del curare, los anestesiólogos requerían grandes dosis de anestésico, como el cloroformo , para lograr efectos paralizantes similares, lo que aumentaba el riesgo de efectos potencialmente mortales en pacientes ancianos con complicaciones cardíacas. ^{[ 6 ]} Desde entonces, los agentes neuromusculares se han utilizado comúnmente en la práctica durante los procedimientos anestésicos . ^{[ 5 ]} El ensayo clínico realizado por Griffith y Johnson también allanó el camino para el descubrimiento de muchos más fármacos neuromusculares para uso quirúrgico. ^{[ 5 ]}

Los agentes bloqueadores neuromusculares se clasifican en los dos grupos siguientes:

Bloqueadores neuromusculares despolarizantes: Los bloqueadores neuromusculares despolarizantes se unen directamente a los receptores colinérgicos postsinápticos de la unión neuromuscular para generar un potencial de acción sostenido . Esto provoca una estimulación prolongada y la desensibilización de los neuroreceptores, causando efectos de relajación del músculo esquelético, como la parálisis. ^{[ 1 ]} Los bloqueadores neuromusculares despolarizantes, en particular la succinilcolina, suelen preferirse a los bloqueadores neuromusculares no despolarizantes debido a sus propiedades de acción prolongada y de inicio rápido. ^{[ 1 ]}

Bloqueadores neuromusculares no despolarizantes: Los bloqueadores neuromusculares no despolarizantes se unen directamente a los receptores de acetilcolina en la neurona postsináptica y no causan despolarización de la unión neuromuscular. Actúan como inhibidores competitivos de la acetilcolina, bloqueando su unión a los receptores de acetilcolina en la membrana postsináptica para inhibir la despolarización de la membrana. ^{[ 1 ]} La inhibición de la unión del neurotransmisor en la unión neuromuscular induce efectos paralizantes. En comparación con los bloqueadores neuromusculares despolarizantes, los bloqueadores neuromusculares no despolarizantes tienden a tener tiempos de inicio más lentos y una duración de acción más corta. ^{[ 1 ]}

Además de los agentes bloqueadores neuromusculares, los inhibidores de la acetilcolinesterasa y los inhibidores de la butirilcolinesterasa actúan sobre la unión neuromuscular para potenciar la transmisión de neurotransmisores en los músculos voluntarios e involuntarios. ^{[ 7 ]} Asimismo, algunos antibióticos , como los aminoglucósidos , también pueden ejercer efectos secundarios indeseados sobre la unión neuromuscular. ^{[ 7 ]}

Inhibidores de la acetilcolinesterasa: Los inhibidores de la acetilcolinesterasa previenen la degradación de la acetilcolina, aumentando así su concentración y duración de acción en la unión neuromuscular. ^{[ 8 ]} Los inhibidores de la acetilcolinesterasa se utilizan principalmente para tratar los síntomas de la demencia , la enfermedad de Alzheimer , la enfermedad de Parkinson y la miastenia gravis . ^{[ 3 ]}

Inhibidores de la butirilcolinesterasa: Los inhibidores de la butirilcolinesterasa previenen la degradación de la butirilcolina, lo que aumenta su concentración y duración de acción en la unión neuromuscular. Al igual que los inhibidores de la acetilcolinesterasa, los inhibidores de la butirilcolinesterasa se consideran una opción terapéutica para la enfermedad de Alzheimer . ^{[ 9 ]}

Aminoglucósidos: Los aminoglucósidos se utilizan frecuentemente en terapias antibacterianas combinadas para infecciones respiratorias nosocomiales , infecciones intraabdominales complicadas , sepsis , osteomielitis causada por bacilos gramnegativos aerobios e infecciones complicadas del tracto urinario. ^{[ 2 ]} Siete fármacos neuromusculares están aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU., estos fármacos incluyen: estreptomicina, plazomicina, neomicina, amikacina, tobramicina, gentamicina y paromomicina. ^{[ 2 ]} Está clínicamente probado que los aminoglucósidos pueden ejercer efectos secundarios de bloqueo neuromuscular. ^{[ 10 ]} Dado que los aminoglucósidos solo tienen efectos secundarios de bloqueo neuromuscular, no son una clase principal de fármacos neuromusculares.

Bloqueadores neuromusculares despolarizantes: Los agentes despolarizantes actúan como agonistas de los receptores de acetilcolina. La succinilcolina es actualmente el único fármaco bloqueador neuromuscular despolarizante que se utiliza de forma continua en la práctica clínica. Su estructura farmacológica se asemeja a dos moléculas de acetilcolina unidas mediante grupos metilo de acetato. ^{[ 11 ]} Contiene dos radicales de amonio cuaternario que se asocian con las dos subunidades alfa del receptor nicotínico para causar despolarización. ^{[ 12 ]} Estos receptores nicotínicos responden a la acetilcolina y se localizan en el sistema nervioso central y periférico , el músculo y otros tejidos. Actúan como el receptor primario en el músculo para la comunicación motora nervio-músculo, que señaliza las contracciones musculares. ^{[ 13 ]}

En condiciones normales, sin la interferencia de bloqueadores neuromusculares despolarizantes, cuando se desencadena la despolarización, los canales de sodio dependientes de voltaje se activan debido a la detección de la despolarización por la activación de los receptores de acetilcolina. ^{[ 12 ]} Esto provoca la apertura rápida de los canales de sodio, seguida de su cierre tras un breve período, quedando inactivados. ^{[ 14 ]} El potencial de membrana debe restablecerse antes de la reactivación de los canales de sodio. ^{[ 12 ]} Este proceso ocurre casi instantáneamente con la acetilcolina, en menos de un ms, ya que se hidroliza rápidamente a través de la acetilcolinesterasa.

Sin embargo, cuando se aplican bloqueadores neuromusculares despolarizantes, la estructura modificada de la succinilcolina no puede ser hidrolizada por la acetilcolinesterasa. Esto provoca la activación extensa de los receptores nicotínicos y la inactivación de los canales de sodio, ^{[ 12 ]} lo que resulta en el bloqueo de la transmisión de la unión entre los músculos, haciendo que el músculo permanezca flácido. ^{[ 14 ]} Por el contrario, el uso prolongado de succinilcolina puede causar un bloqueo de desensibilización de la unión neuromuscular, donde los receptores de acetilcolina son insensibles al efecto de apertura del canal de los agonistas (p. ej., acetilcolina o fármacos agonistas de la acetilcolina) (Consulte las reacciones adversas de los fármacos neuromusculares despolarizantes a continuación).

Bloqueadores neuromusculares no despolarizantes: Los agentes no despolarizantes actúan como inhibidores competitivos de la acetilcolina. Tras la unión de los bloqueadores neuromusculares no despolarizantes, se reduce la neurotransmisión . ^{[ 1 ]} En consecuencia, disminuyen los efectos despolarizantes y de contracción muscular. Los bloqueadores neuromusculares no despolarizantes son generalmente reversibles y, por lo tanto, no tienen efectos permanentes sobre los receptores de acetilcolina. ^{[ 1 ] [ 4 ]}

A diferencia de los bloqueadores neuromusculares despolarizantes, los fármacos no despolarizantes no producen cambios conformacionales en el receptor. ^{[ 1 ]} Los bloqueadores se unen a los receptores de acetilcolina mediante un mecanismo dinámico, con asociación y disociación repetidas. Por lo tanto, a medida que aumenta la concentración de antagonistas, aumenta posteriormente la concentración de unión. ^{[ 11 ]} El bloqueo neuromuscular efectivo por fármacos neuromusculares no despolarizantes ocurre solo cuando el fármaco ocupa entre el 70 y el 80 % de los receptores de acetilcolina. ^{[ 11 ]} Esto se debe a que, a esta tasa de ocupación, el potencial de unión no puede alcanzar el valor umbral requerido para la contracción muscular.

La principal diferencia entre las dos clases principales de agentes bloqueadores neuromusculares radica en su respectivo proceso de reversión de los efectos paralizantes. Los bloqueadores no despolarizantes se revierten mediante fármacos inhibidores de la acetilcolinesterasa, que aumentan la concentración de acetilcolina. ^{[ 1 ]} La acetilcolina actúa como antagonista competitivo en los receptores de acetilcolina, reduciendo la unión de los bloqueadores no despolarizantes. Por otro lado, los bloqueadores despolarizantes que imitan a la acetilcolina tendrían mayores efectos farmacológicos cuando se administran junto con inhibidores de la acetilcolinesterasa. ^{[ 1 ]} Por lo tanto, la reversión de la inhibición de los bloqueadores neuromusculares despolarizantes ocurre de forma natural dentro de un período específico, una vez alcanzada la vida media.

Inhibidores de la acetilcolinesterasa y la butirilcolinesterasa: Ambos inhibidores de la colinesterasa comparten mecanismos de acción similares. El sitio activo de la colinesterasa consta de un sitio aniónico y un sitio éster. ^{[ 3 ]}

La fosforilación del sitio aniónico por los inhibidores de la colinesterasa impide la unión de la acetilcolina a la acetilcolinesterasa y de la butirilcolina a la butirilcolinesterasa, respectivamente. ^{[ 3 ]} Como resultado, la acetilcolina y la butirilcolina se acumularán en la unión neuromuscular. ^{[ 3 ]}

Fármaco despolarizante

Succinilcolina:

La dosis de succinilcolina es específica para cada paciente y se determina en función del peso corporal total y la condición física, por lo que se requiere una evaluación exhaustiva del paciente para un cálculo preciso. La dosis actual recomendada de succinilcolina para la intubación traqueal en adultos, según la FDA,  es de 1,0 a 1,5 mg/kg. ^{[ 15 ]} Sin embargo, estudios han demostrado que la succinilcolina en dosis bajas (0,45  mg/kg) es adecuada para condiciones óptimas de intubación en pacientes de emergencia no preparados ASA 3 y 4 (un paciente con una enfermedad sistémica grave que representa una amenaza constante para la vida). ^{[ 16 ]} Esta dosis puede generar un bloqueo profundo en 60 segundos (inicio rápido), más rápido que otros fármacos neuromusculares disponibles actualmente. El bloqueo neuromuscular comienza a recuperarse en 3 minutos y se recupera completamente en 15 minutos. ^{[ 17 ]} Se prefiere estimar una dosis mayor para la intubación en lugar de una dosis menor, ya que una dosis razonablemente mayor produce una parálisis similar con pocos o ningún riesgo conocido asociado a la dosis. Mientras que la dosis insuficiente ha demostrado una parálisis inadecuada, creando dificultades al realizar la intubación u otros procedimientos quirúrgicos. ^{[ 18 ]}

Fármaco no despolarizante

Los bloqueadores neuromusculares no despolarizantes están indicados en anestesia general para facilitar la intubación endotraqueal y para ayudar en cirugías mediante la relajación muscular. ^{[ 1 ]} Se pueden clasificar en dos grupos: compuestos de bencilisoquinolina y compuestos aminoesteroides.

Los compuestos de bencilisoquinolina, también conocidos como bencilisoquinolinas, tienen una estructura de dos grupos de amonio cuaternario unidos por una cadena de grupos metilo . ^{[ 11 ]} La cadena de metilo contiene uno o más grupos quirales, lo que da lugar a la existencia de estereoisómeros de los fármacos de bencilisoquinolina. ^{[ 11 ]} El atracurirum, un fármaco de bencilisoquinolina, se utiliza comúnmente en entornos clínicos.

Atracurio: La dosis clínica recomendada de atracurio para adultos es un enfoque de "dosis según el efecto" para asegurar la relajación muscular. ^{[ 2 ]} El fármaco tiene una duración de acción relativamente intermedia en comparación con otros agentes no despolarizantes. ^{[ 2 ]} El fármaco tiene un inicio de 2 a 3 minutos en adultos y un efecto máximo esperado entre 3 y 5 minutos. ^{[ 2 ]} Se espera que la recuperación comience dentro de los 20 a 35 minutos de la dosis inicial, pero puede tomar hasta 70 minutos para lograr una recuperación del 95 %. ^{[ 2 ]}

Por otro lado, los compuestos aminoesteroides tienen una estructura basada en el androstano , con la adición de grupos similares a la ACh. ^{[ 11 ]} El vecuronio y el pancuronio son los dos compuestos aminoesteroides más comunes utilizados en entornos clínicos.

Vecuronio y pancuronio: La dosis recomendada de vecuronio y pancuronio varía según la variabilidad entre pacientes. ^{[ 2 ]} Estos fármacos buscan lograr una relajación muscular adecuada para procedimientos quirúrgicos y prevenir el trauma quirúrgico. ^{[ 2 ]} El vecuronio y el pancuronio tienen un inicio de acción de 2 a 5 minutos en adultos. ^{[ 2 ]} El tiempo necesario para recuperar el 25 % del control neuromuscular después del tratamiento con vecuronio y pancuronio es de 25 a 40 minutos y de 60 a 80 minutos, respectivamente. ^{[ 2 ]}

inhibidor de la acetilcolinesterasa

Donepezilo: El donepezilo es un inhibidor de la acetilcolinesterasa ampliamente utilizado para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. El fármaco puede administrarse por vía oral o mediante un parche transdérmico. Sin embargo, el tiempo estimado para alcanzar la concentración máxima varía según la vía de administración. El donepezilo oral alcanza su concentración máxima entre 3 y 8 horas, dependiendo de la dosis, mientras que el donepezilo transdérmico la alcanza aproximadamente a los 7 días. ^{[ 2 ]}

Fármaco despolarizante

Succinilcolina: La succinilcolina presenta varios efectos secundarios indeseables que afectan su aplicación, ya que interactúa con los receptores muscarínicos y nicotínicos debido a sus propiedades que imitan a la acetilcolina.

En primer lugar, la hiperpotasemia es el efecto adverso más frecuente de la succinilcolina debido a su efecto estimulante sobre los músculos esqueléticos. Esto produce un aumento de los niveles séricos de potasio de hasta 0,5 mEq/L. ^{[ 19 ]} Este aumento es clínicamente insignificante en pacientes normales, pero puede ser perjudicial para pacientes con predisposición a la hiperpotasemia causada por la sobreexpresión de los receptores postsinápticos de acetilcolina. Por lo tanto, el uso de succinilcolina está contraindicado en este grupo de pacientes. ^{[ 20 ]} También se requiere una mayor consideración en pacientes con potasio crónicamente elevado o lesiones traumáticas , ya que existe una alta probabilidad de hiperpotasemia aguda que puede provocar arritmias o la muerte. ^{[ 21 ]}

En segundo lugar, la succinilcolina provoca la activación de los receptores muscarínicos en el nódulo SA , causando bradicardia . Este efecto se destaca especialmente en pacientes con tono vagal elevado (pacientes jóvenes o con traumatismos). En adultos con tono vagal normal, la bradicardia solo se ha notificado con dosis incrementales repetidas de succinilcolina. ^{[ 22 ]} Los fármacos anticolinérgicos, como la atropina y el glicopirrolato, pueden utilizarse como terapia secundaria para el tratamiento o la profilaxis de la bradicardia. ^{[ 22 ]}

En tercer lugar, el uso de succinilcolina se ha asociado con mialgia postoperatoria , donde los pacientes suelen experimentar dolor muscular similar al dolor muscular posterior al ejercicio, principalmente en los hombros, el cuello y los músculos abdominales superiores al día siguiente de la cirugía, especialmente en pacientes jóvenes y sanos con mayor masa muscular, mientras que los informes en niños, ancianos y mujeres embarazadas son menos frecuentes. Esto es causado por las fasciculaciones (espasmos musculares) que aparecen en sitios como los músculos intercostales y el diafragma. Estas fasciculaciones no se alivian con analgésicos y, en la práctica común, se administra una dosis subparalizante de un bloqueador neuromuscular no despolarizante unos minutos antes de la administración de succinilcolina para reducir las fasciculaciones visibles y la mialgia postoperatoria. ^{[ 23 ]} Por lo tanto, el uso de succinilcolina también está contraindicado en pacientes con miopatía muscular dentro de las 24 a 72 horas posteriores a la administración.

Fármaco no despolarizante

Atracurio: El atracurio se asocia comúnmente con síntomas relacionados con la histamina, principalmente rubor y eritema . ^{[ 24 ]} Los efectos adversos menos frecuentes incluyen urticaria , hipotensión , sibilancias, taquicardia , broncoespasmo , disnea , bradicardia y laringoespasmo. ^{[ 4 ]} Además, en algunos pacientes se observaron descensos de hasta 30 mmHg en la presión arterial media a los dos minutos de la administración. ^{[ 24 ]} Se pueden utilizar bloqueadores de los receptores H1 y H2 para atenuar el descenso de la presión arterial media. ^{[ 24 ]} Una velocidad de inyección lenta, entre 30 y 60 segundos, reduce los efectos adversos. ^{[ 4 ]} Asimismo, el atracurio produce un metabolito tóxico llamado laudanosina cuando se administra, el cual puede acumularse en pacientes con insuficiencia renal. Esto puede provocar convulsiones y epilepsia. Por lo tanto, la dosis de atracurio debe ajustarse en pacientes con función renal disminuida.

Vecuronio: La mayoría de los efectos adversos del vecuronio se correlacionan con la prolongación de sus efectos farmacológicos más allá del tiempo de uso deseado. ^{[ 25 ]} Los efectos adversos graves incluyen broncoespasmo , anafilaxia , apnea y parálisis prolongada. ^{[ 25 ]} En algunos casos, puede producirse una liberación de histamina asociada a hipersensibilidad, lo que puede provocar síntomas similares a los de una alergia o, en raras ocasiones, anafilaxia grave. ^{[ 4 ]} El vecuronio tiene un perfil de seguridad relativamente favorable en comparación con el pancuronio u otros fármacos aminoesteroides no despolarizantes. ^{[ 25 ]}

Pancuronio: El pancuronio produce efectos adversos más significativos debido al bloqueo de los receptores muscarínicos M2 en las aurículas . ^{[ 26 ]} Por lo tanto, el pancuronio puede aumentar el gasto cardíaco, la presión arterial media y la frecuencia cardíaca. ^{[ 4 ]} Además, los pacientes con insuficiencia renal pueden experimentar una disminución del 30-50% en la depuración plasmática, lo que conlleva un aumento en la duración del bloqueo neuromuscular. ^{[ 26 ]} El uso de pancuronio con agentes anestésicos insuficientes conlleva morbilidad y trauma psicológico . ^{[ 26 ]}

inhibidor de la acetilcolinesterasa

Donepezilo: El donepezilo puede causar problemas cardíacos como hipertensión, arritmia cardíaca , bloqueo auriculoventricular y bradicardia debido a sus propiedades vagotonínicas. ^{[ 2 ]} Los efectos secundarios gastrointestinales comunes, como náuseas, diarrea y vómitos, también se asocian con el donepezilo y otros inhibidores de la acetilcolinesterasa. ^{[ 2 ]} Los estudios también han demostrado una asociación entre el uso de donepezilo y las pesadillas debido a una mayor activación de la corteza visual durante el sueño. Se puede aconsejar a los pacientes que completen su régimen farmacológico por la mañana para prevenir la aparición de pesadillas. ^{[ 27 ]}