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Articulo de referencia

Nivalenol

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El nivalenol ( NIV ) es una micotoxina del grupo de los tricotecenos . En la naturaleza , se encuentra principalmente en hongos del género Fusarium . Este género es uno de los hongos productores de micotoxinas más prevalentes en las regiones templadas del hemisferio norte, lo que representa un riesgo considerable para la industria de producción de cultivos alimentarios. [ 4 ]

Los hongos son abundantes en diversos productos agrícolas (cultivos de cereales) y sus productos procesados ​​(malta, cerveza y pan). "Las especies de Fusarium invaden y crecen en los cultivos, y pueden producir nivalenol en condiciones húmedas y frescas". [ 4 ]

En los cerdos, los síntomas observados tras la exposición al nivalenol son "rechazo del alimento, vómitos, irritación o necrosis gastrointestinal y dérmica y disfunción inmunológica" [ 5 ] así como hematotoxicidad , que resulta en un recuento bajo de leucocitos. [ 5 ]

Historia

Entre 1946 y 1963, se notificaron varios casos de intoxicación por la ingestión de granos infectados con Fusarium (enfermedad del grano escamoso) en Japón, Corea e India. No se registraron casos mortales, sino solo síntomas leves como náuseas , vómitos, diarrea y dolor abdominal . En estos casos, se pudo aislar F. graminaerum , lo que sugiere una contaminación por nivalenol o deoxinivalenol .

En ese mismo período, se registraron dos brotes con más de 100 casos en India y China. Estos brotes tampoco fueron letales.

Un brote agudo y bien documentado en la India en 1987 afectó a alrededor de 50 000 personas. Se encontraron varias toxinas de Fusarium  , entre ellas nivalenol (0,03–0,1 mg/kg en 2 de 24 muestras), deoxinivalenol (0,34–8,4  mg/kg en 11 de 24 muestras) y acetildeoxinivalenol (0,6–2,4  mg/kg en 4 de 24 muestras), en trigo dañado por la lluvia utilizado para la producción de pan. Nuevamente no hubo casos letales y los síntomas reportados fueron dolor abdominal , diarrea, heces con sangre y vómitos. Estos casos muestran que el principal peligro emergente del nivalenol proviene de cereales infectados con Fusarium y se produce principalmente a través de la vía de digestión de trigo u otros granos no controlados que se procesan posteriormente o que ingresan a la cadena alimentaria por otra vía. [ 6 ]

Uso como arma y otros casos de intoxicación por nivalenol.

El nivalenol, así como el deoxinivalenol y la toxina T-2, se han utilizado como agentes de guerra biológica en Laos, Camboya y Afganistán. Se alega que la Unión Soviética proporcionó las micotoxinas y las utilizó en Afganistán. Los tres compuestos se identificaron en la vegetación de las zonas afectadas, mientras que la toxina T-2 también se detectó en muestras de orina y sangre de las víctimas. [ 7 ]

El uso mejor documentado de tricotecenos en la guerra es la controversia de la lluvia amarilla, una serie de ataques en el sudeste asiático, Laos y Afganistán que utilizaron una " lluvia amarilla ", según la descripción de los testigos. Las toxinas se liberaron como una nube de polvo o gotitas amarillas. Un artículo de LR Ember publicado en 1984 en Chemical Engineering News describe el uso de micotoxinas tricotecénicas como armas biológicas en el sudeste asiático de manera muy detallada, [ 8 ] incluyendo informes de sobrevivientes, testigos presenciales, prisioneros de guerra e informantes soviéticos, junto con información sobre la presencia de técnicos y laboratorios soviéticos. Esto llevó a la conclusión de que estas toxinas se han utilizado en el sudeste asiático y Afganistán. Sin embargo, el gobierno ruso se niega a emitir una declaración sobre estas pruebas. Además, se ha demostrado que las muestras tomadas en el lugar de los ataques contienen estas toxinas, mientras que los sitios que no han sido atacados no muestran ningún rastro de toxinas.

Si bien sigue siendo cuestionable si todos los testimonios son fuentes de evidencia fiables, los síntomas registrados son típicos de la intoxicación por tricotecenos.

Hubo varias formas en que los tricotecenos se convirtieron en armas, como la dispersión en forma de aerosol, humo, gotas o polvo desde aeronaves, misiles, dispositivos portátiles o artillería. [ 9 ]

Directrices de seguridad en la industria alimentaria

En el año 2000, el Comité Científico de la Alimentación (SCF) emitió un dictamen científico sobre el nivalenol . Tras evaluar su toxicidad general, así como su hematotoxicidad e inmunotoxicidad , se estableció una ingesta diaria tolerable temporal (IDT-T) de 0 a 0,7  μg/kg de peso corporal al día . Esta IDT-T fue reafirmada por el SCF en 2002.

En 2010, la Comisión Japonesa de Seguridad Alimentaria (FSCJ) estableció una ingesta diaria tolerable total (IDT) de 0,4 μg/kg de peso corporal al día.

Entre 2001 y 2011, la Autoridad Europea de Seguridad Alimentaria (EFSA) recopiló datos de 15.774 casos de exposición a nivalenol en 18 países europeos para su evaluación. Esto condujo al establecimiento de una ingesta diaria tolerable (IDT) de 1,2  μg/kg de peso corporal al día. En estos estudios, no se encontró que el nivalenol fuera genotóxico, pero sí hematotóxico e inmunotóxico. [ 4 ]

Estructura y reactividad

El nivalenol, perteneciente a la familia de las micotoxinas, posee la estructura común a todos los miembros de esta familia. Esta estructura básica incluye un anillo de ciclohexeno y un anillo de tetrahidropirano unidos en C6 y C11. Además, un grupo etilo se une al tetrahidropirano en C2 y C5, y un grupo ceto se une al ciclohexeno en C8. El grupo epóxido , responsable de la reactividad en la mayoría de los casos, se encuentra unido en C12 y C13 del tetrahidropirano. Solo los grupos restantes en las posiciones C3, C4, C7 y C15 varían entre las diferentes micotoxinas. En el caso del nivalenol, cada uno de los cuatro grupos restantes es un grupo hidroxilo sustituido, cuya reactividad aumenta en presencia de compuestos o subgrupos hidrófilos, respectivamente, gracias a sus características polares. En medio ácido, el grupo ceto es capaz de reaccionar con un protón, promoviendo así la polaridad y la reactividad. Sin embargo, el grupo epóxido es fundamental para la reactividad de la molécula. [ 10 ]

Formularios disponibles

El nivalenol, el deoxinivalenol y la toxina T2 son las tres micotoxinas sintetizadas, estructuralmente similares, que aparecen de forma natural en los hongos (por ejemplo, Fusarium ). [ 10 ]

Síntesis

Rutas de síntesis de nivalenol y deoxinivalenol [ 9 ]

La síntesis de nivalenol es un proceso de 16 pasos. Puede variar entre los pasos 11 y 14 dependiendo del orden en que las tricodieno sintasas TRI1, TRI13 y TRI7 catalicen la reacción. El pirofosfato de farnesilo se utiliza como compuesto de partida para la síntesis de nivalenol. Su reacción de ciclación a tricodieno es catalizada por la tricodieno sintasa (Tri5), una terpeno ciclasa. Esta reacción va seguida de varias reacciones de oxidación catalizadas por la monooxigenasa del citocromo P450 (codificada por TRI4). De esta forma, se sustituyen grupos hidroxilo en los átomos de carbono C2, C3 y C11, y se añade un oxígeno a C12 y C13, facilitando la formación de un grupo epóxido. Esto da como resultado el isotricotriol, un intermediario.

En una reacción posterior, se obtuvo tricotriol mediante el desplazamiento del grupo hidroxilo C11 del isotricotriol al C9, de forma similar al desplazamiento del doble enlace de C9=C10 a C10=C11. El tricotriol reacciona en una reacción de ciclación no enzimática para formar su isómero , el isotricodermol. En esta reacción, el grupo hidroxilo del C2 del ciclopentano se une al C11 del ciclohexeno , formando un anillo de tetrahidropirano . El grupo OH desplazado en C9 se pierde durante la reacción. Una acetiltransferasa (codificada por TRI101) cataliza la acetilación del grupo OH del C3 del isotricodermol, formando isotricdermina.

La isotricodermina se convierte en 15-decalonecitrina debido a una sustitución (codificada por TRI11) de un hidrógeno por un hidroxilo en C15, que luego se acetila con la ayuda de TRI3. La misma sustitución y las subsiguientes reacciones de acetilación ocurren nuevamente en C4 bajo el control de TRI13 y TRI7. TRI1 en F. sporotrichiodies cataliza además la adición de un cuarto grupo OH en C8 y un quinto grupo OH en C7, donde luego se elimina el hidrógeno y se forma un grupo ceto.

En un último paso, una esterasa controlada por TRI8 cataliza la desacetilación en C3, C4 y C15, dando como resultado el producto final nivalenol. Una síntesis parcialmente alternativa puede ocurrir cuando los catalizadores TRI1, TRI13 y TRI7 se utilizan en orden inverso. En este caso, la adición de los grupos hidroxilo en C7 y C8, controlada por TRI1, tiene lugar con calonectrina como reactivo. En esta reacción se forma 7,8-dihidroxicalonectrina, que posteriormente reacciona espontáneamente para formar 3,15-acetil-deoxinivalenol mediante la eliminación de un hidrógeno y la formación de un grupo ceto en C8. La adición de un grupo hidroxilo en C4, controlada por TRI13, ocurre y se acetila con la ayuda de TRI7. Esto produce 3,4,15-triacetilnivalenol (3,4,15-triANIV), a partir del cual se realiza la misma síntesis descrita anteriormente. [ 9 ]

Mecanismo de acción

El nivalenol provoca cambios en diversas vías biológicas. La más conocida y probablemente más importante es la vía NF-κB . El NF-κB es un factor de transcripción presente en casi todas las células humanas que regula la expresión de sus genes diana mediante la unión a motivos específicos del ADN genómico en elementos reguladores. Pruebas in vitro han demostrado que el nivalenol puede modificar la expresión de citocinas , importantes moléculas reguladoras del sistema inmunitario. El nivalenol induce la secreción de IL-8, un mediador de la inflamación . Al ser tratado con un inhibidor de NF-κB, la secreción de IL-8 disminuye. Otro factor importante influenciado por el nivalenol es el MCP-1 / CCL2 , una citocina que participa en la regulación de la movilidad de los leucocitos mononucleares. El nivalenol reduce la secreción de CCL2 y, por consiguiente, la movilidad de los monocitos. Esto explica en parte el efecto inmunosupresor del nivalenol. Nuevamente, este efecto se reduce mediante la inhibición de NF-κB, lo que demuestra que el nivalenol y NF-κB interactúan para influir en la célula. [ 11 ] [ 12 ]

Se ha demostrado que, si bien el deoxinivalenol induce la secreción de quimiocinas , que también son moléculas mensajeras inmunorrelevantes, el nivalenol inhibe su secreción. [ 13 ] [ 14 ] El nivalenol también aumenta la expresión de genes proinflamatorios en macrófagos, mostrando un efecto mixto en diferentes tipos celulares. Lo hace incluso a niveles citotóxicos. [ 15 ]

Otro mecanismo de citotoxicidad del nivalenol es la citotoxicidad apoptótica, lo que demuestra que el nivalenol es más tóxico que su micotoxina asociada, el deoxinivalenol, que suele presentarse junto con él, y lo hace causando daño al ADN y apoptosis . [ 16 ] También se sabe que el nivalenol influye en la proliferación de leucocitos humanos. Se ha demostrado que el nivalenol puede modificar las tasas de proliferación de leucocitos humanos de forma dosis-dependiente. Se sabe que concentraciones bajas aumentan la proliferación de leucocitos, mientras que concentraciones altas la disminuyen de forma dosis-dependiente. [ 17 ]

Metabolismo

Estructura del deepoxinivalenol [ 10 ]

En ratones, el nivalenol no solo se metaboliza en el hígado, sino también, en menor medida, mediante la desintoxicación microbiana en los intestinos. De este modo, se degrada especialmente el grupo epóxido, la parte más tóxica de la molécula. Esto ocurre al eliminarse el oxígeno del grupo epóxido, lo que da lugar a un doble enlace carbono-carbono entre C12 y C13. Este doble enlace es apolar y muy estable, lo que produce una forma menos reactiva de nivalenol llamada desepoxinivalenol. El nivalenol desepoxinado obtenido es, por lo tanto, mucho menos tóxico, al igual que cualquier tricodieno desepoxinado , y puede eliminarse por la orina sin apenas efectos tóxicos (prácticamente no tóxico).

En la orina de ratones y cerdos analizados se encontró un 80 % del compuesto desepoxidado y solo un 7 % del nivalenol real, lo que demuestra una alta tasa de metabolización de los tricodienos. [ 5 ] Por lo tanto, se observó una baja concentración de nitrógeno en proteínas bajas y urea, mientras que la concentración de colesterol fue mayor de lo normal. Esto sugiere que el nivalenol está presente y posteriormente se degrada en el hígado, ya que este órgano es responsable de la segregación del colesterol en el torrente sanguíneo. La mayor cantidad de colesterol en la sangre conduce entonces a una mayor cantidad de colesterol filtrado por los riñones y, finalmente, a una mayor concentración en la urea. [ 10 ] [ 18 ]

Se presume que la menor concentración de amidas se debe al proceso de degradación del grupo epóxido reactivo. Por lo tanto, es frecuente observar que los epóxidos reaccionan con amidas o grupos amida mediante la adición de un grupo hidroxilo a una amina primaria o secundaria. Como consecuencia, el grupo epóxido se degrada y disminuye la cantidad de nitrógeno disponible para la síntesis de proteínas o urea.

Efectos adversos

El nivalenol aún no se utiliza en tratamientos médicos y, por lo tanto, no se conocen efectos adversos aparte de los efectos tóxicos descritos. Sin embargo, cabe destacar que podría ser interesante investigarlo debido a sus efectos inmunosupresores.

Efectos en animales y eficacia

Dado que el nivalenol es un producto micotóxico de ciertas especies de Fusarium , se encuentra frecuentemente en trigo y cereales infectados. Como el trigo y los cereales sin procesar se utilizan a menudo como alimento para el ganado, este corre un mayor riesgo de ingerir nivalenol.

Los estudios de toxicidad en cerdos que recibieron una dosis de 0,05  mg de nivalenol/kg de peso corporal dos veces al día no mostraron efectos letales. La mayor parte del nivalenol se secretó con las heces y no llegó al torrente sanguíneo a pesar de que todavía había nivalenol en la fase superior de los intestinos después de 16 horas de alimentación. Además, no se encontraron metabolitos de nivalenol en las heces ni en la orina durante los primeros tres días. [ 19 ] Después de una semana de exposición a 2,5 o 5  mg de nivalenol por kg de peso corporal dos veces al día, se observó una adaptación microbiológica ya que se pudieron encontrar metabolitos de nivalenol (nivalenol desepoxidado) en las heces y la orina.

En ratas y ratones, el nivalenol demostró ser tóxico, observándose efectos adversos como retraso del crecimiento y leucopenia incluso a dosis bajas de 0,7  mg/kg de peso corporal al día. Las dosis letales dependieron de la vía de administración/ingesta de nivalenol. Dado que el nivalenol se ingiere normalmente con la comida, la DL50 de la administración oral, que es de 38,9 mg  /kg de peso corporal al día en ratones y de 19,5  mg/kg al día en ratas, puede utilizarse como estándar. La DL50 de la administración intravenosa, intraperitoneal y subcutánea (SC) se encuentra entre 7 y 7,5  mg/kg de peso corporal al día. [ 20 ]

Toxicidad, indicaciones y efectos secundarios

La toxicidad del nivalenol en humanos es en gran parte desconocida, pero se ha investigado en ratones, ratas y células de hámster. La toxicidad se ha clasificado en los siguientes aspectos: aguda/subaguda, subcrónica, crónica y carcinogenicidad, genotoxicidad, estudios de toxicidad del desarrollo y estudios sobre la reproducción, inmunotoxicidad/hematotoxicidad y efectos sobre el sistema nervioso.

Toxicidad aguda/subaguda

La DL50 oral de nivalenol fue de 38,9  mg/kg de peso corporal en ratones, mientras que las vías de exposición intraperitoneal, subcutánea e intravenosa dieron valores de DL50 de 5 a 10 mg /  kg de peso corporal. En ratones, la mayoría de las muertes ocurrieron dentro de los 3 días posteriores a la exposición oral debido a una marcada congestión y hemorragia intestinal; en la toxicidad aguda también se incluyen los órganos linfoides. El nivalenol administrado durante períodos de 24 días en dosis más bajas (aprox. 3,5 mg/kg de peso corporal) mostró eritropenia  significativa y leucopenia leve . [ 20 ]

Toxicidad subcrónica

Se evaluó la toxicidad subcrónica administrando a ratones una dosis diaria de 0 a 3,5  mg de nivalenol/kg de peso corporal durante 4 o 12 semanas. Tras 4 semanas, se observó una reducción del peso corporal y del consumo de alimento. Esta reducción se explica por una disminución estadística del peso de órganos como el timo, el bazo y los riñones. El tiempo de consumo fue menor en las hembras que en los machos. Después de 12 semanas, el consumo de la toxina provocó una reducción del peso relativo de los órganos tanto en machos como en hembras. En este caso, solo se vio afectado el hígado y no se observaron cambios histopatológicos . [ 20 ]

Toxicidad crónica y carcinogenicidad

Se alimentó a ratones hembra con diferentes dosis de nivalenol (0, 0,7, 1,4 o 3,5  mg de nivalenol/kg p.c.) durante uno o dos años para investigar si el nivalenol es crónicamente tóxico y/o carcinogénico. También durante este estudio se observó una disminución en el peso corporal y el consumo de alimento. El peso absoluto tanto del hígado como del riñón disminuyó con las dos dosis más altas. Los ratones alimentados durante un año con nivalenol (también con las dosis más bajas) se vieron afectados por leucopenia grave, mientras que los ratones alimentados durante dos años no mostraron diferencias en el recuento de glóbulos blancos. Además, "no se encontraron cambios histopatológicos, incluidos tumores, en el hígado, timo, bazo, riñones, estómago, glándulas suprarrenales, glándulas pituitarias, ovarios, médula ósea, ganglio linfático, cerebro e intestino delgado con o sin placas de Peyer ". [ 20 ] Las dosis más bajas (0,7  mg de nivalenol/kg p.c.) inhibieron el crecimiento y causaron leucopenia. "No se pudo derivar un nivel sin efecto adverso observable ( NOAEL ) de estos estudios. La IARC (1993) concluyó que no existe evidencia suficiente de carcinogenicidad del nivalenol en animales de experimentación. No se disponía de datos en humanos. La conclusión general fue que la carcinogenicidad no era clasificable (grupo 3)". [ 20 ]

Genotoxicidad

Se observó que el nivalenol afecta los genes de las células V79 de hámster chino (CHO) mediante un ligero aumento en la frecuencia de aberraciones cromosómicas e intercambio de cromátidas hermanas. El ADN resultó dañado tanto en las células CHO como en ratones. En ratones (a los que se les administró  nivalenol por vía oral a una dosis de 20 mg/kg de peso corporal o  por vía intraperitoneal a una dosis de 3,7 mg/kg de peso corporal), el ADN del riñón, la médula ósea, el estómago, el yeyuno y el colon resultó dañado. El ADN del timo y el hígado no se vio afectado. En los órganos con daño en el ADN, no se encontraron cambios necróticos en el examen histopatológico. Se puede concluir que, con base en los datos disponibles, no es posible realizar una evaluación adecuada de la genotoxicidad. [ 20 ]

Toxicidad del desarrollo y estudios sobre la reproducción

Para estudios de desarrollo y reproducción, se inyectaron a ratones preñados diferentes cantidades de nivalenol purificado entre los días 7 y 15 de gestación, y para un estudio adicional, se utilizó arroz mohoso que contenía nivalenol. Los estudios demostraron que la toxina es embriotóxica en ratones. No se encontraron indicios de teratogenicidad . "El LOAEL en estudios de reproducción con nivalenol administrado por vía oral se estableció en 1,4 mg/kg p.c. administrado en el alimento durante toda la gestación y en 5 mg/kg p.c. administrado por sonda gástrica entre los días 7 y 15". [ 20 ] Aún no se proporcionan datos de otras especies ni sobre los efectos reproductivos en machos y hembras adultos. [ 20 ]

Inmunotoxicidad/hematotoxicidad

La toxicidad aguda del nivalenol induce toxicidad en la médula ósea y en los órganos linfoides. La exposición prolongada puede provocar eritropenia y leucopenia. En ratones, también se observó que el nivalenol aumentaba la presencia de IgA sérica , acompañada de cambios inmunopatológicos en los riñones análogos a la nefropatía por IgA humana . [ 20 ] La blastogénesis en linfocitos humanos cultivados, la proliferación de linfocitos humanos masculinos y femeninos estimulados con fitohemaglutinina y pokeweed , y la producción de inmunoglobulinas inducida por pokeweed, se inhiben con nivalenol. Los efectos del nivalenol se encuentran en el mismo rango que los de las mismas dosis de deoxinivalenol, mientras que la toxina T-2 es 100 veces más tóxica. Se obtiene un efecto aditivo al combinar nivalenol con la toxina T-2, 4,15-diacetoxiscirpenol o deoxinivalenol. [ 20 ]

Efectos sobre el sistema nervioso

Aún no se han proporcionado datos sobre el sistema nervioso. [ 20 ]

Referencias

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  2. ↑ "Nivalenol" . PubChem . Consultado el 28 de marzo de 2018 .
  3. 1 2 3 4 5 6 "Nivalenol" (PDF) . Hoja de datos de seguridad . Archivado del original (PDF) el 20 de agosto de 2021. Recuperado el 28 de marzo de 2018 .
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