Nodularina

La nodularina actúa principalmente sobre el hígado, aunque también se acumula en la sangre, los intestinos y los riñones. ^{[ 14 ]} En el hígado, esta acción provoca daño en el citoesqueleto, necrosis y rápida formación de ampollas en los hepatocitos . La muerte celular y la rápida formación de ampollas también destruyen los vasos sanguíneos más finos del hígado. El daño produce acumulación de sangre en el hígado, lo que puede provocar un aumento del 100 % en su peso. La muerte por intoxicación con nodularina se produce por este choque hemorrágico. Este choque es de acción rápida y ocurre pocas horas después de una dosis alta. ^{[ 15 ]}

A nivel molecular y con mayor detalle, la nodularina se procesa de manera compleja para inducir efectos tóxicos. Durante la digestión, las nodularinas se difunden desde el intestino delgado hacia el hígado debido a la captación activa por un transportador de aniones orgánicos inespecífico en el sistema de transporte de ácidos biliares. Este transportador se expresa en el tracto gastrointestinal, riñón, cerebro e hígado. ^{[ 16 ]} Una vez en el hígado, la nodularina inhibe tres enzimas clave, específicamente las unidades catalíticas de las serina/treonina proteína fosfatasas: proteína fosfatasa 1 (PP-1) y proteína fosfatasa 2A (PP-2A), y proteína fosfatasa 3 (PP-3). ^{[ 17 ]} Estas enzimas actúan eliminando el fosfato de una proteína, inhibiendo la función de la proteína.

Una interacción no covalente inicial que involucra la cadena lateral ADDA (específicamente donde ADDA tiene un doble enlace 6E) de la nodularina y un grupo D-glutamil carboxilo libre de una estructura cíclica de la fosfatasa es la fuente de la toxicidad. El grupo ADDA bloquea la actividad de la enzima (fosfatasa) al interactuar con el surco hidrofóbico y obstruir el acceso del sustrato a la hendidura del sitio activo. Las interacciones del enlace toxina-fosfatasa (nodularina-PP-1, nodularina-PP-2A) son extremadamente fuertes. Esto conduce a la inhibición de la actividad enzimática. Cabe destacar que las nodularinas difieren de las microcistinas en este aspecto: las nodularinas se unen de forma no covalente a las fosfatasas de proteínas, mientras que las microcistinas se unen de forma covalente. ^{[ 18 ]}

Una interacción adicional implica un enlace covalente de adición de Michael del carbonilo α, β insaturado electrófilo de un residuo de metildehidroalanina en la nodularina a un tiol de cisteína 273 en PP-1. ^{[ 19 ]} Aunque el enlace covalente en el paso 2 no es esencial para la inhibición de la actividad enzimática, sí ayuda a mediar la actividad. Sin este enlace covalente, hay una reducción de más de 10 veces de la afinidad de la nodularina por la fosfatasa. ^{[ 20 ]} La inhibición de las fosfatasas de proteínas da como resultado una fosforilación aumentada de las proteínas del citoesqueleto y las proteínas asociadas al citoesqueleto. La hiperfosforilación de los filamentos intermedios de la célula, específicamente de la citoqueratina 8 y la citoqueratina 18 , es la causa principal del desequilibrio proteico. El desequilibrio proteico estimula la redistribución y el reordenamiento de estas proteínas, lo que cambia la morfología celular completa y la integridad de la membrana. Más específicamente, esta redistribución conduce al colapso de los microfilamentos de actina en el citoesqueleto del hepatocito y a la dislocación de la α-actinina y la talina . El contacto con las células vecinas se reduce y los capilares sinusoidales pierden estabilidad, lo que conduce rápidamente a una hemorragia intrahepática y, a menudo, resulta en una disfunción hepática grave o la muerte. ^{[ 21 ]}

Las nodularinas también están implicadas en la formación de especies reactivas de oxígeno (ROS), específicamente superóxido y radicales hidroxilo, que en consecuencia causan daño oxidativo al ADN a través de la peroxidación de lípidos, proteínas y ADN mediante un mecanismo desconocido. ^{[ 22 ]}

Las nodularinas han recibido gran atención como amenaza carcinogénica , ya que estas bacterias poseen actividad iniciadora y promotora de tumores. Su actividad promotora de tumores es mucho más potente que la de las microcistinas; se cree que esto se debe a la estructura anular más pequeña de las nodularinas, lo que facilita su entrada en los hepatocitos. Esta actividad promotora de tumores se logra mediante la expresión génica inducida de TNF-alfa y protooncogenes , aunque se desconoce el mecanismo exacto. Además, los productos de los genes supresores de tumores retinoblastoma y p53 se inactivan por fosforilación (descrita anteriormente). Si el supresor de tumores se inactiva, es probable que se produzca el crecimiento tumoral.

Considerado desde un punto de vista de salud pública y epidemiológico, existe una correlación entre el cáncer primario de hígado en áreas de China y la presencia de nodularinas y microcistinas en el agua de estanques, zanjas, ríos y pozos poco profundos. ^{[ 23 ]}

Experimentos en ratas, donde los animales fueron expuestos a dosis no letales de nodularina, proporcionaron evidencia de su carcinogenicidad a través de la actividad iniciadora y promotora de tumores. Esto se logra mediante la inhibición de PP-1 y PP-2A. Las nodularinas se han relacionado con la expresión de los oncogenes y genes supresores de tumores factor de necrosis tumoral alfa , c-jun , jun-B, jun-D, c-fos , fos-B y fra-1 . Se necesitan más datos para comprender mejor la carcinogenicidad de las nodularinas. ^{[ 24 ]}

Los síntomas de la exposición incluyen ampollas alrededor de la boca, dolor de garganta, dolor de cabeza, dolor abdominal, náuseas y vómitos, diarrea, tos seca y neumonía. ^{[ 25 ]} Si se consumen dosis no letales durante un período prolongado, el daño hepático puede manifestarse como síntomas crónicos de enfermedad hepática. Estos síntomas incluyen ictericia, sangrado fácil, abdomen hinchado, desorientación o confusión mental, somnolencia o coma.

Las nodularinas suelen afectar a la vida acuática, como peces y plantas. Sin embargo, en algunos casos, se han relacionado con la muerte de perros, ovejas y humanos (Dawson et al.). La intoxicación por nodularina no es muy frecuente en humanos: se han notificado y confirmado muy pocos casos.

Las nodularinas pueden producir síntomas por ingestión, inhalación y contacto percutáneo. Los métodos de exposición incluyen la aspiración de las bacterias, la exposición dérmica, la ingestión y/o la inhalación en deportes recreativos, pesca profesional o usos domésticos como ducharse. ^{[ 26 ]} Los procesos convencionales de tratamiento de agua no eliminan completamente las nodularinas y las microcistinas del agua cruda. ^{[ 27 ]} Las nodularinas también pueden ingerirse a través de agua potable contaminada o mariscos contaminados. Específicamente, se han detectado nodularinas en concentraciones relativamente altas en almejas del Báltico, mejillones azules, lenguado, bacalao y espinosos de tres espinas y concentraciones relativamente bajas en arenque y salmón. ^{[ 28 ]} Además, se ha documentado que las nodularinas ingresan al cuerpo humano a través de agua contaminada durante la diálisis renal. ^{[ 29 ]} El viento puede dispersar sustancias de floraciones de cianobacterias hasta 10  km, aumentando el área de exposición potencial.

Actualmente, las concentraciones de toxinas se suelen expresar como la masa de nodularinas dentro de las células y la disuelta en un volumen definido de agua. La directriz provisional de seguridad para las nodularinas es de 1 microgramo/L. La dosis letal (DL) por vía oral se estima a partir de las microcistinas y se reporta como 5  mg/kg. La toxicidad de las nodularinas, basada en la DL y la toxicidad por inhalación, es comparable a la de los agentes nerviosos organofosforados químicos. ^{[ 30 ]}

Dado que la intoxicación por nodularina es poco frecuente y sigue siendo difícil distinguirla definitivamente de la intoxicación por nodularina, no existe un método de tratamiento estándar. Además, debido a que las nodularinas y las microcistinas causan daño hepático rápido e irreversible, la terapia tiene escaso o nulo valor. La exposición crónica a bajas concentraciones es igualmente perjudicial para el hígado. ^{[ 31 ]} Deben tomarse precauciones serias para evitar la exposición. ^{[ 32 ]}

Las investigaciones han indicado que el tratamiento durante y después con melatonina (dosis: 15  mg/kg de peso corporal) puede tener funciones protectoras contra el estrés oxidativo y el daño inducido por las nodularinas. ^{[ 33 ]}

Las poblaciones en riesgo de intoxicación por nodularina son los seres humanos, los animales y las plantas que viven en un  radio de 10 km de las zonas costeras y lacustres. Además, las personas mayores de 50 años presentan un riesgo elevado.

Se pueden implementar medidas de seguridad para reducir el riesgo, especialmente en lo que respecta a los estándares de limpieza del agua potable. Se ha demostrado la eficacia de los microorganismos en la biodegradación y eliminación de nodularinas, lo que podría ser útil para controlar la proliferación de cianobacterias en el suministro público de agua. El uso de ropa protectora y evitar físicamente las zonas con proliferación visible de cianobacterias contribuyen a reducir la exposición accidental.