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Molécula pequeña

En biología molecular y farmacología , una molécula pequeña o micromolécula es un compuesto orgánico de bajo peso molecular (≤ 1000 daltons ) [ 1 ] que puede regular un proceso ...

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En biología molecular y farmacología , una molécula pequeña o micromolécula es un compuesto orgánico de bajo peso molecular (≤ 1000 daltons ) [ 1 ] que puede regular un proceso biológico, con un tamaño del orden de 1 nm. Estructuras más grandes como los ácidos nucleicos y las proteínas , y muchos polisacáridos no son moléculas pequeñas, aunque sus monómeros constituyentes (ribo- o desoxirribonucleótidos, aminoácidos y monosacáridos, respectivamente) a menudo se consideran moléculas pequeñas. Las moléculas pequeñas pueden utilizarse como herramientas de investigación para explorar la función biológica , así como como precursores en el desarrollo de nuevos agentes terapéuticos . Algunas pueden inhibir una función específica de una proteína o alterar las interacciones proteína-proteína . [ 2 ] 

La farmacología suele restringir el término "molécula pequeña" a aquellas moléculas que se unen a macromoléculas biológicas específicas y actúan como efectores , alterando la actividad o función de la molécula diana . Las moléculas pequeñas pueden tener diversas funciones o aplicaciones biológicas, como moléculas de señalización celular , fármacos en medicina , pesticidas en la agricultura y en muchos otros ámbitos. Estos compuestos pueden ser naturales (como los metabolitos secundarios ) o artificiales (como los fármacos antivirales ); pueden tener un efecto beneficioso contra una enfermedad (como los fármacos ) o ser perjudiciales (como los teratógenos y carcinógenos ).

Límite de peso molecular

El límite superior de peso molecular para una molécula pequeña es de aproximadamente 900 daltons, lo que permite la posibilidad de difundirse rápidamente a través de las membranas celulares para que pueda alcanzar los sitios de acción intracelulares . [ 1 ] [ 3 ] Este límite de peso molecular también es una condición necesaria pero insuficiente para la biodisponibilidad oral , ya que permite el transporte transcelular a través de las células epiteliales intestinales . Además de la permeabilidad intestinal, la molécula también debe poseer una tasa de disolución razonablemente rápida en agua y una solubilidad en agua adecuada, así como un metabolismo de primer paso de moderado a bajo . Se ha recomendado un límite de peso molecular algo menor de 500 daltons (como parte de la " regla de los cinco ") para los candidatos a fármacos de molécula pequeña de administración oral, basándose en la observación de que las tasas de abandono clínico se reducen significativamente si el peso molecular se mantiene por debajo de este límite. [ 4 ] [ 5 ]

Drogas

La mayoría de los fármacos son moléculas pequeñas; en la literatura se consideran equivalentes, aunque algunos pueden ser proteínas ( por ejemplo , la insulina y otros productos médicos biológicos ). Con la excepción de los anticuerpos terapéuticos , muchas proteínas se degradan si se administran por vía oral y, en la mayoría de los casos, no pueden atravesar las membranas celulares . Las moléculas pequeñas tienen mayor probabilidad de ser absorbidas, aunque algunas solo se absorben tras la administración oral si se administran como profármacos . Una ventaja de los fármacos de molécula pequeña (FMP) sobre los productos biológicos de molécula grande es que muchos de ellos pueden tomarse por vía oral, mientras que los productos biológicos generalmente requieren inyección u otra administración parenteral . [ 6 ] Los fármacos de molécula pequeña también suelen ser más sencillos de fabricar y más económicos para el comprador. Una desventaja es que no todos los objetivos son susceptibles de modificación con fármacos de molécula pequeña; las bacterias y los cánceres suelen ser resistentes a sus efectos. [ 7 ]

metabolitos secundarios

Diversos organismos, como bacterias, hongos y plantas, producen metabolitos secundarios de moléculas pequeñas, también conocidos como productos naturales , que desempeñan un papel en la señalización celular, la pigmentación y la defensa contra la depredación. Los metabolitos secundarios son una rica fuente de compuestos biológicamente activos y, por lo tanto, se utilizan con frecuencia como herramientas de investigación y como puntos de partida para el descubrimiento de fármacos. [ 8 ] Algunos ejemplos de metabolitos secundarios son:

Herramientas de investigación

Ejemplo de cultivo celular de una molécula pequeña como herramienta en lugar de una proteína. En el cultivo celular para obtener un linaje pancreático a partir de células madre mesodérmicas , se debe activar la vía de señalización del ácido retinoico mientras se inhibe la vía Sonic hedgehog , lo cual se puede lograr agregando al medio anticuerpos anti-shh , proteína de interacción con Hedgehog o ciclopamina , donde las dos primeras moléculas son proteínas y la última una molécula pequeña. [ 9 ]

Las enzimas y los receptores suelen ser activados o inhibidos por proteínas endógenas , pero también pueden ser inhibidos por inhibidores o activadores de moléculas pequeñas , endógenos o exógenos , que pueden unirse al sitio activo o al sitio alostérico .

Un ejemplo es el forbol 12-miristato 13-acetato , un teratógeno y carcinógeno vegetal que activa la proteína quinasa C , la cual promueve el cáncer, lo que lo convierte en una herramienta de investigación útil. [ 10 ] También existe interés en crear factores de transcripción artificiales de molécula pequeña para regular la expresión génica ; ejemplos de ello son el wrenchnolol (una molécula con forma de llave inglesa). [ 11 ]

La unión del ligando se puede caracterizar utilizando una variedad de técnicas analíticas como resonancia de plasmones superficiales , termoforesis a microescala [ 12 ] o interferometría de polarización dual para cuantificar las afinidades de reacción y las propiedades cinéticas y también cualquier cambio conformacional inducido .

Terapias antigenómicas

Las terapias antigenómicas de molécula pequeña , o SMAT, se refieren a una tecnología de biodefensa que se dirige a las firmas de ADN presentes en muchos agentes de guerra biológica . Las SMAT son fármacos nuevos de amplio espectro que combinan actividades antibacterianas, antivirales y antipalúdicas en una sola terapia, lo que ofrece importantes ventajas económicas y logísticas para médicos y militares. [ 13 ]

Véase también

Referencias

  1. 1 2 Macielag MJ (2012). "Propiedades químicas de los antibacterianos y su singularidad" . En Dougherty TJ, Pucci MJ (eds.). Descubrimiento y desarrollo de antibióticos . Springer. pp. 801–802 . ISBN  978-1-4614-1400-1La mayoría de los fármacos [orales] del conjunto de referencia general tienen pesos moleculares inferiores a 550. En cambio, la distribución del peso molecular de los agentes antibacterianos orales es bimodal: 340–450 Da, pero con otro grupo en el rango de peso molecular de 700–900 .
  2. ↑ Arkin MR, Wells JA (abril de 2004). "Inhibidores de moléculas pequeñas de las interacciones proteína-proteína: avanzando hacia el sueño". Nature Reviews Drug Discovery . 3 (4): 301– 17. doi : 10.1038/nrd1343 . PMID 15060526. S2CID 13879559 .  
  3. ↑ Veber DF, Johnson SR, Cheng HY, Smith BR, Ward KW, Kopple KD (junio de 2002). "Propiedades moleculares que influyen en la biodisponibilidad oral de fármacos candidatos". J. Med. Chem . 45 (12): 2615–23 . CiteSeerX 10.1.1.606.5270 . doi : 10.1021/jm020017n . PMID 12036371 .  
  4. ↑ Lipinski CA (diciembre de 2004). "Compuestos principales y similares a fármacos: la revolución de la regla de los cinco". Drug Discovery Today: Technologies . 1 (4): 337– 341. doi : 10.1016/j.ddtec.2004.11.007 . PMID 24981612 . 
  5. ↑ Leeson PD, Springthorpe B (noviembre de 2007). "La influencia de los conceptos similares a fármacos en la toma de decisiones en química medicinal". Nature Reviews Drug Discovery . 6 (11): 881– 90. doi : 10.1038/nrd2445 . PMID 17971784. S2CID 205476574 .  
  6. ↑ Samanen J (2013). «Capítulo 5.2 ¿En qué se diferencian los SMD de los fármacos biomoleculares?» . En Ganellin CR, Jefferis R, Roberts SM (eds.). Introducción a la investigación y el desarrollo de fármacos biológicos y de moléculas pequeñas: teoría y estudios de caso ( edición Kindle). Nueva York: Academic Press. págs. 161–203 . doi : 10.1016/B978-0-12-397176-0.00005-4 . ISBN   978-0-12-397176-0Tabla 5.13: Vía de administración: Moléculas pequeñas: administración oral generalmente posible; Biomoléculas: generalmente administradas por vía parenteral .
  7. ↑ Ngo, Huy X.; Garneau-Tsodikova, Sylvie (23 de abril de 2018). "¿Cuáles son los fármacos del futuro?" . MedChemComm . 9 (5): 757– 758. doi : 10.1039/c8md90019a . ISSN 2040-2503 . PMC 6072476 . PMID 30108965 .   
  8. ↑ Atta-ur-Rahman, ed. (2012). Estudios en Química de Productos Naturales . Vol. 36. Ámsterdam: Elsevier. ISBN  978-0-444-53836-9.
  9. ↑ Mfopou JK, De Groote V, Xu X, Heimberg H, Bouwens L (mayo de 2007). "Sonic hedgehog y otros factores solubles de cuerpos embrionarios en diferenciación inhiben el desarrollo del páncreas" . Stem Cells . 25 (5): 1156– 65. doi : 10.1634/stemcells.2006-0720 . PMID 17272496. S2CID 32726998 .  
  10. ^ Voet JG, Voet D (1995). Bioquímica . Nueva York: J. Wiley & Sons. ISBN 978-0-471-58651-7.
  11. ↑ Koh JT, Zheng J (septiembre de 2007). "La nueva química biomimética: factores de transcripción artificiales" . ACS Chem. Biol . 2 (9): 599– 601. doi : 10.1021/cb700183s . PMID 17894442 . 
  12. ^ Wienken CJ, Baaske P, Rothbauer U, Braun D, ​​Duhr S (2010). "Ensayos de unión a proteínas en líquidos biológicos mediante termoforesis a microescala" . Comuna Nacional . 1 (7) 100. Código Bib : 2010NatCo...1..100W . doi : 10.1038/ncomms1093 . PMID 20981028 . 
  13. ↑ Levine DS (2003). "Compañía de biodefensa renueva su contrato" . San Francisco Business Times . Consultado el 6 de septiembre de 2006 .
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