Decadencia continua

La descomposición continua (NSD, por sus siglas en inglés) es un mecanismo celular de vigilancia del ARNm para detectar moléculas de ARNm que carecen de un codón de terminación y evitar que estos ARNm se traduzcan. La vía de descomposición continua libera los ribosomas que han alcanzado el extremo 3' más alejado de un ARNm y guía el ARNm al complejo de exosomas o a la ARNasa R en bacterias para su degradación selectiva. ^{[1] [2]} A diferencia de la descomposición mediada por sinsentidos (NMD, por sus siglas en inglés), los polipéptidos no se liberan del ribosoma y, por lo tanto, la NSD parece involucrar factores de descomposición del ARNm distintos de los de la NMD. ^[3]

La descomposición continua (NSD, por sus siglas en inglés) es una vía celular que identifica y degrada las transcripciones aberrantes de ARNm que no contienen un codón de terminación adecuado . Los codones de terminación son señales en el ARN mensajero que indican que la síntesis de proteínas debe finalizar. Las transcripciones aberrantes se identifican durante la traducción cuando el ribosoma traduce en la cola de poli A en el extremo 3' del ARNm. Una transcripción continua puede ocurrir cuando las mutaciones puntuales dañan el codón de terminación normal. Además, es más probable que algunos eventos transcripcionales preserven la expresión génica en una escala menor en estados particulares.

La vía NSD descarga los ribosomas que se han estancado en el extremo 3' del ARNm y dirige el ARNm al complejo de exosomas en eucariotas o a la ARNasa R en bacterias. Una vez dirigidos a sus sitios apropiados, los transcritos se degradan. El mecanismo NSD requiere la interacción del exosoma de ARN con el complejo Ski, una estructura multiproteica que incluye la helicasa Ski2p y (notablemente) Ski7p. La combinación de estas proteínas y la posterior formación del complejo activa la degradación de ARNm aberrantes. Se cree que Ski7p se une al ribosoma estancado en el extremo 3' de la cola poli(A) del ARNm y recluta al exosoma para degradar el ARNm aberrante. Sin embargo, en las células de mamíferos, no se encuentra Ski7p, e incluso la presencia del propio mecanismo NSD ha permanecido relativamente poco clara. Se descubrió que la isoforma de splicing corto de HBS1L (HBS1LV3) era el homólogo humano de Ski7p, buscado durante mucho tiempo, que vincula los complejos de exosoma y SKI. Recientemente, se ha informado que la NSD también ocurre en células de mamíferos, aunque a través de un sistema ligeramente diferente. En mamíferos, debido a la ausencia de Ski7, la GTPasa Hbs1, así como su socio de unión Dom34, fueron identificados como potenciales reguladores de la descomposición. Juntos, Hbs1/Dom34 son capaces de unirse al extremo 3' de un ARNm mal regulado, lo que facilita la disociación de ribosomas que funcionan mal o inactivos para reiniciar el proceso de traducción. Además, una vez que el complejo Hbs1/Dom34 se ha disociado y reciclado un ribosoma, también se ha demostrado que recluta el complejo exosoma/Ski.

En las bacterias, la transtraducción, un mecanismo altamente conservado, actúa como un contraataque directo a la acumulación de ARN sin interrupción, induciendo la descomposición y liberando el ribosoma mal regulado. Descubierto originalmente en Escherichia coli , el proceso de transtraducción es posible gracias a las interacciones entre el ARN mensajero de transferencia (tmRNA) y la proteína cofactor SmpB, que permite la unión estable del tmRNA al ribosoma estancado. ^[4]   El modelo actual de tmRNA establece que el tmRNA y SmpB interactúan juntos para imitar al ARNt. La proteína SmpB reconoce el punto de estancamiento y dirige al tmRNA para que se una al sitio A del ribosoma. ^[4] Una vez unido, SmpB participa en una reacción de transpeptidación con la cadena polipeptídica que funciona incorrectamente a través de la donación de alanina cargada. ^[4]   A través de este proceso, la secuencia de ARNm estancada y defectuosa se reemplaza con la secuencia de ARN SmpB, que codifica la adición de una etiqueta de 11 aminoácidos en el extremo C del ARNm, lo que promueve la degradación. ^[4] La porción modificada del ARN, junto con la etiqueta de aminoácidos, se traducen y demuestran características incompletas, alertando y permitiendo que las proteasas intracelulares eliminen estos fragmentos de proteína dañinos, lo que hace que los ribosomas estancados en el ARNm dañado reanuden su función. ^[4]

Muchas enzimas y proteínas desempeñan un papel en la degradación del ARNm. Por ejemplo, en Escherichia coli hay tres enzimas: ARNasa II, PNPasa y ARNasa R. ^[3] La ARNasa R es una exorribonucleasa 3'-5' que se recluta para degradar un ARNm defectuoso. ^[5] La ARNasa R tiene dos dominios estructurales, un dominio de hélice-giro-hélice (HTH) putativo N-terminal y un dominio de lisina (rico en K) C-terminal. ^[6] Estos dos dominios son exclusivos de la ARNasa R y se les atribuye ser los factores determinantes de la selectividad y especificidad de la proteína. ^[7] Se ha demostrado que el dominio rico en K está involucrado en la degradación del ARNm sin interrupción. ^[6] Estos dominios no están presentes en otras ARNasas. Tanto la ARNasa II como la ARNasa R son miembros de la familia RNR y comparten una notable similitud en la secuencia primaria y la arquitectura del dominio. ^[2] Sin embargo, la ARNasa R tiene la capacidad de degradar eficientemente el ARNm, mientras que la ARNasa II tiene una menor eficiencia en el proceso de degradación. No obstante, la mecánica específica de la degradación del ARNm a través de la ARNasa R sigue siendo un misterio. ^[5]

• Catabolismo del ARNm de la levadura