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Articulo de referencia

ARN no codificante activado por daño en el ADN

Cómo NORAD trabaja con las proteínas PUM para contribuir a la inestabilidad genómica. [ 1 ] El ARN no codificante activado por daño en el ADN (NORAD) es un ARN largo no codifica...

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Cómo NORAD trabaja con las proteínas PUM para contribuir a la inestabilidad genómica. [ 1 ]

El ARN no codificante activado por daño en el ADN (NORAD) es un ARN largo no codificante ( lncRNA ) que responde al daño en el ADN y desempeña un papel importante en la preservación de la estabilidad (manteniéndola precisa e inalterada) de la información genética ( genoma ) dentro de las células. [ 2 ] Tras el daño en el ADN, la cantidad de NORAD aumenta dentro de las células y actúa para impedir que las proteínas responsables de la estabilización de los genomas (proteínas PUMILIO), como PUM1 y PUM2, alcancen sus ARNm diana y los desestabilicen. [ 2 ] Al secuestrar las proteínas PUMILIO, NORAD permite que el ARNm implicado (fragmentos de información genética derivados del ADN que actúan como mensajeros codificadores de proteínas) ejerza su función y mantenga muchos procesos celulares. Estas funciones incluyen la reparación del propio ADN, el control de la división celular y la segregación adecuada de los cromosomas , que son formas de ADN estrechamente agrupadas. La falta de NORAD suficiente puede causar aneuploidía como posible resultado, que es una segregación incorrecta de los cromosomas que puede ser extremadamente dañina para la división celular adecuada y para la creación de gametos sanos como los espermatozoides y los óvulos . [ 2 ] [ 3 ]

Relevancia en el cáncer

El cáncer se refiere a un gran número de enfermedades donde ocurre un crecimiento celular irregular, caracterizado por la división celular incontrolable. [ 4 ] Tiene la capacidad de propagarse más allá del lugar donde comenzó e invadir múltiples partes del cuerpo. [ 4 ] Estudios recientes sugieren que NORAD puede estar involucrado en la progresión de ciertas células cancerosas al aumentar la cantidad de actividad en genes que tienen el potencial de causar un crecimiento celular incontrolable ( oncogenes ) y disminuir la cantidad de genes que protegen el genoma ( supresores de tumores ). [ 1 ] [ 5 ] Esta desregulación se encontró en cánceres como el cáncer de páncreas , cáncer de estómago , cáncer de mama y otros. [ 1 ] NORAD afecta los procesos involucrados en la transformación de células sanas en células cancerosas, incluyendo la muerte celular ( apoptosis ), el crecimiento y la división celular ( proliferación celular ), la propagación de células cancerosas a células sanas ( metástasis ) y la capacidad de una célula para adquirir características migratorias ( transición epitelio-mesenquimal (EMT) ). [ 5 ]

Cáncer gastrointestinal

El cáncer gastrointestinal incluye todos los cánceres que afectan a los órganos y órganos accesorios del sistema digestivo. Se ha observado que los niveles de NORAD están elevados en varios cánceres gastrointestinales, incluidos el cáncer de páncreas y el colorrectal . [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ] Se cree que el aumento de NORAD es una respuesta a los bajos niveles de oxígeno que se observan en el entorno de estas células cancerosas. [ 9 ] [ 10 ] Este entorno permite que las células cancerosas se vuelvan más invasivas y resistentes al tratamiento. [ 9 ] [ 10 ] La investigación ha indicado que NORAD actúa contra los miRNA para propagar el cáncer. [ 7 ] [ 9 ] [ 10 ] Específicamente, los miRNA son ARN cortos que se unen a sus ARNm diana y conducen a su degradación o a la incapacidad de producir las proteínas codificadas. Algunos miRNA actúan para prevenir el cáncer; sin embargo, NORAD compite contra estos miRNA, lo que permite que el cáncer se propague de manera más eficiente. [ 7 ] [ 10 ] En este proceso, NORAD actúa como un ARN endógeno competitivo (ceRNA). [ 10 ] Por ejemplo, en el cáncer de páncreas, NORAD ayuda a las células cancerosas a adquirir la capacidad de migrar al impedir que el miRNA inhiba una proteína que impulsa la EMT. [ 7 ]

Otras condiciones relevantes

Artritis reumatoide

Se ha observado que los niveles de NORAD están elevados en el componente líquido de la sangre (suero ) de pacientes que padecen artritis reumatoide (AR) , un trastorno autoinmune que causa deformidades en las articulaciones. [ 11 ] Estos niveles elevados de NORAD se correlacionan positivamente con otros marcadores inflamatorios como la proteína C reactiva (PCR) , el factor reumatoide (FR) y la velocidad de sedimentación globular (VSG) . [ 11 ] En última instancia, esto permitiría la posibilidad de utilizar los niveles de NORAD para ayudar en el futuro diagnóstico precoz de la AR. [ 11 ]

Envejecimiento prematuro

Los síntomas de envejecimiento prematuro se han atribuido a la pérdida de NORAD, ya que conduce a una mayor actividad de las proteínas PUMILIO, lo que resulta en la represión de genes necesarios para la división celular y la salud mitocondrial , el principal compartimento de suministro de energía de las células. [ 12 ] Esto se observó en ratones que carecían de NORAD a través de signos visibles de envejecimiento, como pérdida de pelo ( alopecia ), pelaje gris y hundimiento anormal de la columna vertebral ( cifosis ) a los 12 meses de edad. [ 13 ] Otros marcadores de envejecimiento se observaron a nivel celular, como disfunción mitocondrial e inestabilidad cromosómica. [ 12 ] [ 13 ]

Referencias

  1. 1 2 3 Yang, Zhi; Zhao, Yongqiang; Lin, Guofu; Zhou, Xiangyu; Jiang, Xiaofeng; Zhao, Haiying (1 de febrero de 2019). "ARN no codificante activado por daño del ADN (NORAD): función y mecanismos biológicos en los cánceres humanos" . Clínica Química Acta . 489 : 5– 9. doi : 10.1016/j.cca.2018.11.025 . ISSN 0009-8981 . PMID 30468715 .  
  2. 1 2 3 Lee, Sungyul; Kopp, Florian; Chang, Tsung-Cheng; Sataluri, Anupama; Chen, Beibei; Sivakumar, Sushama; Yu, Hongtao; Xie, Yang; Mendell, Joshua T. (2016-01-14). "El ARN no codificante NORAD regula la estabilidad genómica secuestrando proteínas PUMILIO" . Cell . 164 ( 1–2 ) : 69–80 . doi : 10.1016/j.cell.2015.12.017 . PMC 4715682. PMID 26724866 .  
  3. ↑ Orr, Bernardo; Godek, Kristina M.; Compton, Duane (2015-06-29). " Aneuploidía" . Current Biology . 25 (13): R538– R542. Bibcode : 2015CBio...25.R538O . doi : 10.1016/j.cub.2015.05.010 . PMC 4714037. PMID 26126276 .  
  4. 1 2 Brown, Joel S.; Amend, Sarah R.; Austin, Robert H.; Gatenby, Robert A.; Hammarlund, Emma U.; Pienta, Kenneth J. (2023-11-01). "Actualización de la definición de cáncer" . Molecular Cancer Research . 21 (11): 1142– 1147. doi : 10.1158/ 1541-7786.MCR -23-0411 . ISSN 1541-7786 . PMC 10618731. PMID 37409952 .   
  5. 1 2 Soghli, Negin; Yousefi, Tooba; Abolghasemi, Maryam; Qujeq, Durdi (2021-01-01). "NORAD, un ARN largo no codificante crítico en cánceres humanos" . Life Sciences . 264 118665. doi : 10.1016/j.lfs.2020.118665 . ISSN 0024-3205 . PMID 33127516 .  
  6. ↑ Pérez-Navarro, Yussel; Salinas-Vera, Yarely M.; López-Camarillo, Cesar; Figueroa-Angulo, Elisa Elvira; Alvarez-Sánchez, María Elizabeth (2025-02-01). "El papel del ARN no codificante largo NORAD en los tumores del sistema digestivo" . Non -coding RNA Research . 10 : 55–62 . doi : 10.1016/j.ncrna.2024.09.002 . ISSN 2468-0540 . PMC 11406672. PMID 39296642 .   
  7. 1 2 3 4 Ma, Yu-Shui; Yang, Xiao-Li; Liu, Yu-Shan; Ding, Hua; Wu, Jian-Jun; Shi, Yi; Jia, Cheng-Tú; Lu, Gai-Xia; Zhang, Dan-Dan; Wang, Hui-Min; Wang, Pei-Yao; Yu, Fei; Lv, Zhong-Wei; Wang, Gao-Ren; Liu, Ji-Bin (22 de septiembre de 2021). "El ARN largo no codificante NORAD promueve la proliferación y la autorrenovación de células madre del cáncer de páncreas al bloquear la inhibición de ANP32E mediada por microARN-202-5p" . Revista de medicina traslacional . 19 (1): 400. doi : 10.1186/s12967-021-03052-5 . ISSN 1479-5876 . PMC 8456629 . PMID 34551785 .   
  8. ↑ Wang, Lili; Du, Lutao; Duan, Weili; Yan, Suzhen; Xie, Yujiao; Wang, Chuanxin (10 de octubre de 2018). " La sobreexpresión del ARN no codificante largo NORAD en el cáncer colorrectal se asocia con la progresión tumoral" . OncoTargets and Therapy . 11 : 6757–6766 . doi : 10.2147/OTT.S176354 . PMC 6188072. PMID 30349308 .  
  9. 1 2 3 Zhang, Lei; Wu, Huili; Zhang, Yong; Xiao, Xingguo; Chu, Feifei; Zhang, Li (2021-12-30). "La inducción del lncRNA NORAD explica la quimiorresistencia inducida por hipoxia y el mimetismo vasculogénico en el cáncer colorrectal mediante la unión al miR-495-3p/ factor inducible por hipoxia-1α (HIF-1α)" . Bioengineered . 13 (1): 950– 962. doi : 10.1080/21655979.2021.2015530 . ISSN 2165-5979 . PMC 8805945. PMID 34969360 .   
  10. 1 2 3 4 5 Li, Hongzhe; Wang, Xinjing; Wen, Chenlei; Huo, Zhen; Wang, Weishen; Zhan, Qian; Cheng, Dongfeng; Chen, Hao; Deng, Xiaxing; Peng, Chenghong; Shen, Baiyong (9 de noviembre de 2017). "El ARN largo no codificante NORAD, un nuevo ARN endógeno competitivo, mejora la transición epitelial-mesenquimal inducida por hipoxia para promover la metástasis en el cáncer de páncreas" . Cáncer molecular . 16 (1): 169. doi : 10.1186/s12943-017-0738-0 . ISSN 1476-4598 . PMC 5679488 . PMID 29121972 .   
  11. 1 2 3 Zhao, Xueru; Lin, Weiyi; Zhou, Wenhui (2024-01-18). "Importancia clínica del ARN no codificante largo NORAD en la artritis reumatoide" . Advances in Rheumatology . 64 (1): 9. doi : 10.1186/s42358-024-00349-z . ISSN 2523-3106 . PMID 38238863 .  
  12. 1 2 Marques, Filipa Carvalhal; Ulitsky, Igor (2019-03-08). " Envejecer bien con Norad" . eLife . 8 e45974. doi : 10.7554/eLife.45974 . ISSN 2050-084X . PMC 6407920. PMID 30848246 .   
  13. 1 2 Kopp, Florian; Elguindy, Mahmoud M; Yalvac, Mehmet E; Zhang, He; Chen, Beibei; Gillett, Frank A; Lee, Sungyul; Sivakumar, Sushama; Yu, Hongtao; Xie, Yang; Mishra, Prashant; Sahenk, Zarife; Mendell, Joshua T (2019-02-08). "La hiperactividad de PUMILIO impulsa el envejecimiento prematuro de ratones deficientes en Norad" . eLife . 8 e42650. doi : 10.7554/eLife.42650 . ISSN 2050-084X . PMC 6407921. PMID 30735131 .