Modelo de Novak-Tyson

El modelo de Norel y Agur propone un mecanismo en el que la ciclina impulsa catalíticamente la producción de MPF, que a su vez se autocataliza. ^{[ 4 ]} Este modelo asume que el MPF activa la degradación de la ciclina a través de la activación de APC y desacopla la degradación de la ciclina de la destrucción del MPF. ^{[ 4 ]} Sin embargo, este modelo no puede recrear la relación de actividad del MPF dependiente de la ciclina observada en el artículo de Solomon de 1990, ya que no muestra un nivel máximo de estado estacionario de la actividad del MPF. ^{[ 7 ]}

Goldbeter propuso un modelo donde la ciclina también activa catalíticamente el MPF, pero sin un bucle de retroalimentación positiva autocatalítica . ^{[ 5 ]} El modelo describe un proceso de dos pasos, donde el MPF primero activa el APC, y luego el APC impulsa la degradación de la ciclina. ^{[ 5 ]} Al graficar la actividad del MPF con respecto a la concentración de ciclina, el modelo muestra una forma sigmoidal , con una región umbral hipersensible similar a la observada por Solomon. ^{[ 7 ]} Sin embargo, este modelo representa un comportamiento de meseta asintótica efectiva en concentraciones de ciclina por encima del umbral, mientras que la curva observada muestra un aumento constante en la actividad del MPF en concentraciones de ciclina por encima del umbral. ^{[ 7 ]}

En el modelo de Tyson de 1991, la ciclina es un activador estequiométrico de Cdc2 , ya que se une a Cdc2 fosforilada para formar preMPF, que es activada por Cdc25 para generar MPF. ^{[ 6 ]} Debido a que Cdc25 también es activada por MPF, la conversión de preMPF a MPF activa es un proceso autoamplificador en este modelo. ^{[ 6 ]} Tyson omitió el papel de MPF en la activación del APC, asumiendo que solo una forma fosforilada de ciclina se degradaba rápidamente. ^{[ 7 ]} El modelo de Tyson predice una curva en forma de S, que es fenotípicamente consistente con los resultados experimentales de Solomon. Sin embargo, este modelo genera un comportamiento adicional de punto de inflexión inferior en la curva S que implica histéresis cuando se interpreta como un umbral. ^{[ 7 ]}

El modelo de Novak-Tyson, publicado por primera vez en el artículo titulado "Análisis numérico de un modelo integral del control de la fase M en extractos de ovocitos y embriones intactos de Xenopus", se basa en los modelos de Goldbeter y Tyson de 1991 para generar una teoría unificadora que englobe la dinámica observada de la relación ciclina-MPF. ^{[ 1 ]}

Según el modelo de Novak-Tyson, en lugar de describir las observaciones de Solomon como un interruptor sigmoidal como se observa en el modelo de Goldbeter, el comportamiento umbral de la actividad MPF dependiente de la concentración de ciclina es, en cambio, una discontinuidad de un sistema biestable. ^{[ 1 ]} Además, debido a la dinámica en forma de S, el modelo de Novak-Tyson predice que el umbral de concentración de ciclina para la activación es mayor que el umbral de concentración de ciclina para la inactivación; es decir, este modelo predice un comportamiento dinámicamente histerético. ^{[ 1 ]}

Dado que el modelo de Novak-Tyson predice que el umbral observado es en realidad una discontinuidad en la dinámica del sistema, predice además un comportamiento de ralentización crítica cerca del umbral, que es un comportamiento característico de los sistemas biestables discontinuos. ^{[ 1 ]}

Dado que el modelo predice que la activación del MPF en la transición de interfase a mitosis está regida por el punto de inflexión de una curva en forma de S, Novak y Tyson sugieren que las señales de control que retrasan la transición desplazan bioquímicamente el punto de inflexión hacia valores mayores de concentración de ciclina B. ^{[ 1 ]}

Novak y Tyson predicen que el ADN no replicado interfiere con el inicio de la fase M al activar las fosfatasas que se oponen al MPF en los bucles de retroalimentación positiva. ^{[ 1 ]} Esta predicción sugiere un posible papel de las fosfatasas de serina/treonina reguladas en el control del ciclo celular. ^{[ 7 ]}