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Articulo de referencia

fármaco antiinflamatorio no esteroideo

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Identificación de AINE en la etiqueta del ibuprofeno genérico , un medicamento antiinflamatorio no esteroideo de venta libre.

Los antiinflamatorios no esteroideos ( AINE ) pertenecen a una clase terapéutica de fármacos que reducen el dolor , [ 2 ] [ 3 ] disminuyen la inflamación , reducen la fiebre [ 4 ] y previenen la formación de coágulos sanguíneos . Los efectos secundarios dependen del fármaco específico, su dosis y la duración del uso, pero en general incluyen un mayor riesgo de úlceras y hemorragias gastrointestinales , infarto de miocardio y enfermedad renal . [ 5 ] [ 6 ] Algunos antiinflamatorios no esteroideos conocidos son la aspirina , el ibuprofeno , el diclofenaco y el naproxeno , todos disponibles sin receta médica. [ 7 ] El paracetamol (acetaminofén) generalmente no se considera un AINE porque tiene una actividad antiinflamatoria menor. [ 8 ] [ 9 ]

El término no esteroideo , común desde alrededor de 1960, distingue a estos fármacos de los corticosteroides , otra clase de fármacos antiinflamatorios , [ 10 ] que durante la década de 1950 habían adquirido mala reputación debido al uso excesivo y a los problemas de efectos secundarios tras su introducción en 1948. [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ]

Los antiinflamatorios no esteroideos actúan inhibiendo la actividad de las enzimas ciclooxigenasa (las isoenzimas COX-1 y COX-2 ). [ 2 ] En las células, estas enzimas participan en la síntesis de mediadores biológicos clave, como las prostaglandinas , implicadas en la inflamación , y los tromboxanos , implicados en la coagulación sanguínea . [ 14 ]

Estructura del AINE diclofenaco

Existen dos tipos generales de AINE disponibles: no selectivos y selectivos de COX-2 . [ 15 ] La mayoría de los AINE son no selectivos e inhiben la actividad tanto de COX-1 como de COX-2. Estos AINE, si bien reducen la inflamación, también inhiben la agregación plaquetaria y aumentan el riesgo de úlceras y hemorragias gastrointestinales. [ 15 ] Los inhibidores selectivos de COX-2 tienen menos efectos secundarios gastrointestinales, pero promueven la trombosis , y algunos de estos agentes aumentan sustancialmente el riesgo de infarto . Como resultado, ciertos inhibidores selectivos de COX-2, como el rofecoxib , ya no se utilizan debido al alto riesgo de enfermedad vascular no diagnosticada . [ 15 ] Estos efectos diferenciales se deben a las diferentes funciones y localizaciones tisulares de cada isoenzima COX. [ 14 ] [ 15 ] Al inhibir la actividad fisiológica de la COX, los AINE pueden causar efectos nocivos en la función renal, [ 16 ] y, tal vez como resultado de la retención de agua y sodio y la disminución del flujo sanguíneo renal, pueden provocar problemas cardíacos. [ 17 ]

Usos médicos

Los antiinflamatorios no esteroideos se suelen recomendar para el tratamiento de afecciones agudas o crónicas en las que hay dolor e inflamación. Generalmente, los antiinflamatorios no esteroideos se utilizan para el alivio sintomático de las siguientes afecciones: [ 18 ] [ 19 ] [ 20 ]

La eficacia de los antiinflamatorios no esteroideos para el tratamiento del dolor crónico no oncológico y el dolor relacionado con el cáncer en niños y adolescentes no está clara. [ 27 ] [ 28 ] No se han realizado suficientes ensayos controlados aleatorizados de alta calidad. [ 27 ] [ 28 ]

Inflamación

Las diferencias en la actividad antiinflamatoria entre los distintos AINE son pequeñas, pero existe una variación considerable entre los pacientes en cuanto a la respuesta terapéutica y la tolerancia a estos fármacos. Alrededor del 60 % de los pacientes responderán a cualquier AINE; de los demás, quienes no respondan a uno podrían responder a otro. El alivio del dolor comienza poco después de tomar la primera dosis, y el efecto analgésico completo se suele obtener en una semana, mientras que el efecto antiinflamatorio puede tardar hasta tres semanas en alcanzarse (o no ser clínicamente evaluable). Si no se obtienen respuestas adecuadas en estos plazos, se debe probar con otro AINE. [ 2 ]

Dolor postoperatorio

El dolor tras la cirugía puede ser significativo, y muchas personas requieren analgésicos potentes como los opioides. Existe cierta evidencia de baja certeza de que comenzar con analgésicos AINE en adultos de forma temprana, antes de la cirugía, puede ayudar a reducir el dolor postoperatorio y también a disminuir la dosis o cantidad de opioides necesarios después de la cirugía. [ 29 ] No se ha estudiado a fondo el posible aumento del riesgo de hemorragia quirúrgica, hemorragia gastrointestinal, infarto de miocardio o daño renal. [ 29 ] Cuando se usa en combinación con paracetamol, el efecto analgésico sobre el dolor postoperatorio puede mejorar. [ 30 ]

Aspirina

La aspirina , el único AINE capaz de inhibir irreversiblemente la COX-1 , también está indicada para la antitrombosis mediante la inhibición de la agregación plaquetaria . Esto resulta útil para el tratamiento de la trombosis arterial y la prevención de eventos cardiovasculares adversos como los infartos. La aspirina inhibe la agregación plaquetaria al inhibir la acción del tromboxano A2 . [ 31 ]

Odontología

Los antiinflamatorios no esteroideos son útiles en el manejo del dolor dental postoperatorio después de procedimientos dentales invasivos como la extracción dental . [ 32 ] Cuando no están contraindicados, se prefieren al uso de paracetamol solo debido al efecto antiinflamatorio que proporcionan. [ 33 ] Existe evidencia débil que sugiere que tomar analgesia preoperatoria puede reducir la duración del dolor postoperatorio asociado con la colocación de espaciadores de ortodoncia bajo anestesia local. [ 34 ]

enfermedad de Alzheimer

Según estudios observacionales y ensayos controlados aleatorios , el uso de AINE no es eficaz para el tratamiento o la prevención de la enfermedad de Alzheimer . [ 35 ] [ 36 ]

Contraindicaciones

Los medicamentos antiinflamatorios no esteroideos deben usarse con precaución en personas con las siguientes afecciones:

  • Personas mayores de 50 años y con antecedentes familiares de problemas gastrointestinales (GI) [ 19 ].
  • Personas que han tenido problemas gastrointestinales previos por el uso de AINE [ 19 ]

Efectos adversos

El uso generalizado de AINE ha conllevado que los efectos adversos de estos fármacos sean cada vez más frecuentes. El uso de AINE aumenta el riesgo de diversos problemas gastrointestinales (GI), enfermedad renal y eventos cardiovasculares adversos. [ 37 ] [ 38 ] Dado su uso común para el dolor postoperatorio, existe evidencia de un mayor riesgo de complicaciones renales. [ 39 ] Su uso tras una cirugía gastrointestinal sigue siendo controvertido, debido a la evidencia contradictoria sobre el mayor riesgo de fugas en cualquier anastomosis intestinal realizada. [ 40 ] [ 41 ] [ 42 ]

Se estima que entre el 10 y el 20 % de las personas que toman AINE experimentan indigestión . En la década de 1990, las dosis altas de AINE recetados se asociaron con eventos adversos graves del tracto gastrointestinal superior, incluyendo hemorragias. [ 43 ]

Existe controversia sobre los beneficios y riesgos de los AINE para el tratamiento del dolor musculoesquelético crónico. Cada fármaco tiene un perfil de beneficio-riesgo, y debe considerarse el equilibrio entre el riesgo de no recibir tratamiento y los riesgos potenciales de las diversas terapias. [ 44 ] En personas mayores de 65 años, el equilibrio entre los beneficios de los analgésicos como los AINE y el potencial de efectos adversos no se ha determinado con precisión. [ 45 ]

Los efectos secundarios dependen de la dosis y, en muchos casos, son lo suficientemente graves como para suponer un riesgo de perforación de úlcera, hemorragia gastrointestinal superior y muerte, lo que limita el uso de la terapia con AINE. Se estima que entre el 10 % y el 20 % de los pacientes que toman AINE experimentan dispepsia , y se calcula que los eventos adversos gastrointestinales superiores asociados a los AINE provocan 103 000 hospitalizaciones y 16 500 muertes al año en Estados Unidos, y representan el 43 % de las visitas a urgencias relacionadas con medicamentos. Muchos de estos eventos son evitables; una revisión de las consultas médicas y las recetas estimó que se prescribieron AINE innecesariamente en el 42 % de las consultas. [ 46 ]

La aspirina no debe ser tomada por personas con intolerancia a los salicilatos [ 47 ] [ 48 ] o una intolerancia más generalizada a los AINE, y se debe tener precaución en aquellos con asma o broncoespasmo precipitado por AINE . Debido a su efecto en la mucosa gástrica, los fabricantes recomiendan que las personas con úlceras pépticas , diabetes leve o gastritis busquen consejo médico antes de usar aspirina. [ 49 ] [ 50 ] No se recomienda el uso de aspirina durante el dengue debido a la mayor tendencia al sangrado. [ 51 ] Las personas con enfermedad renal , hiperuricemia o gota no deben tomar aspirina porque inhibe la capacidad de los riñones para excretar ácido úrico y, por lo tanto, puede exacerbar estas afecciones.

Riesgo combinado

Si se toma un inhibidor de la COX-2 , no se debe tomar un AINE tradicional (con o sin receta) al mismo tiempo. [ 52 ]

Se demostró que el rofecoxib (Vioxx) produce significativamente menos reacciones adversas gastrointestinales ( RAM ) en comparación con el naproxeno. [ 53 ] El estudio, el ensayo VIGOR, planteó la cuestión de la seguridad cardiovascular de los coxibs (inhibidores de la COX-2). Se observó un aumento estadísticamente significativo en la incidencia de infartos de miocardio en pacientes tratados con rofecoxib. Datos adicionales, del ensayo APPROVe, mostraron un riesgo relativo estadísticamente significativo de eventos cardiovasculares de 1,97 frente a placebo [ 54 ] , lo que provocó la retirada mundial del rofecoxib en octubre de 2004. [ 55 ]

Cardiovascular

Los AINE, a excepción de la aspirina, aumentan el riesgo de infarto de miocardio y accidente cerebrovascular . [ 56 ] [ 57 ] Esto ocurre al menos dentro de la primera semana de uso. [ 5 ] No se recomiendan en quienes han sufrido un infarto previo, ya que aumentan el riesgo de muerte o infarto de miocardio recurrente. [ 58 ] La evidencia indica que el naproxeno podría ser el menos dañino de estos. [ 57 ] [ 59 ]

Los AINE, a excepción de la aspirina (en dosis bajas), se asocian con un riesgo duplicado de insuficiencia cardíaca en personas sin antecedentes de enfermedad cardíaca. [ 59 ] En personas con dichos antecedentes, el uso de AINE (a excepción de la aspirina en dosis bajas) se asoció con un aumento de más de 10 veces en la insuficiencia cardíaca. [ 60 ] Si se demuestra que este vínculo es causal, los investigadores estiman que los AINE serían responsables de hasta el 20 por ciento de los ingresos hospitalarios por insuficiencia cardíaca congestiva. En personas con insuficiencia cardíaca, los AINE aumentan el riesgo de mortalidad ( cociente de riesgo ) en aproximadamente 1,2–1,3 para naproxeno e ibuprofeno, 1,7 para rofecoxib y celecoxib, y 2,1 para diclofenaco. [ 61 ]

En julio de 2015, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) endureció las advertencias sobre el aumento del riesgo de ataque cardíaco y accidente cerebrovascular asociado con los medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) distintos de la aspirina . [ 62 ]

Posible riesgo de disfunción eréctil

Un estudio de encuesta finlandés de 2005 encontró una asociación entre el uso prolongado (más de tres meses) de AINE y la disfunción eréctil . [ 63 ]

Según un estudio publicado en 2011, los hombres que usan AINE regularmente tienen un riesgo significativamente mayor de disfunción eréctil. [ 64 ] [ 65 ] El estudio fue observacional y no controlado, con una baja tasa de participación inicial, posible sesgo de participación y otros factores no controlados. Los autores advirtieron que no se deben extraer conclusiones sobre la causalidad. [ 66 ]

Gastrointestinal

Las principales reacciones adversas a medicamentos (RAM) asociadas al uso de AINE se relacionan con la irritación directa e indirecta del tracto gastrointestinal (GI) . Los AINE provocan un doble ataque al tracto GI: las moléculas ácidas irritan directamente la mucosa gástrica , y la inhibición de la COX-1 y la COX-2 reduce los niveles de prostaglandinas protectoras . [ 37 ] La ​​inhibición de la síntesis de prostaglandinas en el tracto GI provoca un aumento de la secreción de ácido gástrico, una disminución de la secreción de bicarbonato, una disminución de la secreción de moco y una disminución de los efectos tróficos sobre la mucosa epitelial. [ 67 ]

Los efectos secundarios gastrointestinales comunes incluyen: [ 18 ]

Las úlceras clínicas inducidas por AINE están relacionadas con los efectos sistémicos de su administración. Este daño se produce independientemente de la vía de administración del AINE (p. ej., oral, rectal o parenteral) y puede ocurrir incluso en personas con aclorhidria . [ 69 ]

El riesgo de ulceración aumenta con la duración del tratamiento y con dosis más altas. Para minimizar los efectos secundarios gastrointestinales, es prudente utilizar la dosis efectiva más baja durante el menor tiempo posible, una práctica que, según los estudios, a menudo no se sigue. Más del 50 % de los pacientes sometidos a tratamientos prolongados con AINE de 6 meses o más sufrieron algún daño en la mucosa del intestino delgado. [ 70 ]

El riesgo y la frecuencia de efectos adversos gástricos varían según el tipo de AINE que esté tomando la persona. El uso de indometacina , ketoprofeno y piroxicam parece provocar la mayor incidencia de efectos adversos gástricos, mientras que el ibuprofeno (en dosis bajas) y el diclofenaco parecen tener tasas más bajas. [ 18 ]

Algunos AINE, como la aspirina, se han comercializado en formulaciones con recubrimiento entérico que, según los fabricantes, reducen la incidencia de reacciones adversas gastrointestinales. Del mismo modo, algunos creen que las formulaciones rectales pueden reducir dichas reacciones adversas. Sin embargo, en consonancia con el mecanismo sistémico de estas reacciones adversas, y en la práctica clínica, estas formulaciones no han demostrado una reducción del riesgo de ulceración gastrointestinal. [ 18 ]

Se han desarrollado numerosos fármacos "gastroprotectores" para prevenir la toxicidad gastrointestinal en personas que necesitan tomar AINE de forma regular. [ 37 ] Los efectos adversos gástricos pueden reducirse tomando medicamentos que suprimen la producción de ácido, como los inhibidores de la bomba de protones (p. ej., omeprazol y esomeprazol ), o mediante el tratamiento con un fármaco que imita a la prostaglandina para restaurar el revestimiento del tracto gastrointestinal (p. ej., un análogo de la prostaglandina, el misoprostol ). [ 37 ] La diarrea es un efecto secundario común del misoprostol; sin embargo, se ha demostrado que dosis más altas de misoprostol reducen el riesgo de que una persona tenga una complicación relacionada con una úlcera gástrica mientras toma AINE. [ 37 ] Si bien estas técnicas pueden ser efectivas, son costosas para la terapia de mantenimiento. [ 71 ]

Se han estudiado los híbridos de sulfuro de hidrógeno y AINE como una forma de intentar reducir los efectos secundarios de úlcera gástrica/hemorragia de los AINE. Esto se debe a que se sabe que el sulfuro de hidrógeno afecta al sistema gastrointestinal, con un efecto proinflamatorio o antiinflamatorio según la dosis. Los primeros resultados en ratas y conejos han sido prometedores. [ 72 ]

Renal

Los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) se asocian con una alta incidencia de reacciones adversas a medicamentos ( RAM ) en el riñón y, con el tiempo, pueden provocar enfermedad renal crónica . El mecanismo de estas RAM renales se debe a cambios en el flujo sanguíneo renal. Las prostaglandinas normalmente dilatan las arteriolas aferentes de los glomérulos . Esto ayuda a mantener la perfusión glomerular normal y la tasa de filtración glomerular (TFG), un indicador de la función renal . Esto es particularmente importante en la insuficiencia renal, donde el riñón intenta mantener la presión de perfusión renal mediante niveles elevados de angiotensina II. A estos niveles elevados, la angiotensina II también contrae la arteriola aferente hacia el glomérulo, además de la arteriola eferente que normalmente contrae. Dado que los AINE bloquean este efecto de dilatación de la arteriola aferente mediado por prostaglandinas, particularmente en la insuficiencia renal, los AINE causan una constricción sin oposición de la arteriola aferente y una disminución del flujo de perfusión renal (FPR) y la TFG. [ 73 ]

Las reacciones adversas comunes asociadas con la alteración de la función renal incluyen: [ 18 ]

Estos agentes también pueden causar daño renal, especialmente en combinación con otros agentes nefrotóxicos. La insuficiencia renal es un riesgo particularmente alto si el paciente también está tomando concomitantemente un inhibidor de la ECA (que elimina la vasoconstricción de la arteriola eferente inducida por la angiotensina II) y un diurético (que disminuye el volumen plasmático y, por lo tanto, el flujo plasmático renal), el llamado efecto de "triple daño". [ 74 ]

Los antiinflamatorios no esteroideos en combinación con el uso excesivo de fenacetina o paracetamol (acetaminofén) pueden provocar nefropatía analgésica . [ 75 ]

fotosensibilidad

La fotosensibilidad es un efecto adverso que a menudo se pasa por alto en muchos AINE. [ 76 ] Los ácidos 2-arilpropiónicos son los que tienen más probabilidades de producir reacciones de fotosensibilidad, pero también se han implicado otros AINE, como el piroxicam , el diclofenaco y la bencidamina . [ 77 ]

El benoxaprofeno , retirado del mercado debido a su toxicidad hepática , fue el AINE más fotoactivo observado. El mecanismo de fotosensibilidad, responsable de la alta fotoactividad de los ácidos 2-arilpropiónicos, es la fácil descarboxilación del grupo carboxilo . Las características de absorbancia específicas de los diferentes sustituyentes 2-arilo cromóforos afectan el mecanismo de descarboxilación. [ 78 ]

Durante el embarazo

Aunque los AINE como clase no son teratógenos directos , su uso al final del embarazo puede causar el cierre prematuro del conducto arterioso fetal y reacciones adversas renales en el feto. [ 79 ] Por lo tanto, no se recomiendan los AINE durante el tercer trimestre del embarazo debido al mayor riesgo de constricción prematura del conducto arterioso. [ 79 ] Además, se asocian con parto prematuro [ 80 ] y aborto espontáneo . [ 81 ] Sin embargo, la aspirina se usa junto con heparina en mujeres embarazadas con síndrome antifosfolípido . [ 82 ] Además, la indometacina se puede usar durante el embarazo para tratar el polihidramnios al reducir la producción de orina fetal mediante la inhibición del flujo sanguíneo renal fetal. [ 83 ]

Por el contrario, el paracetamol (acetaminofén) se considera seguro y bien tolerado durante el embarazo, pero un estudio publicado en 2010 indicó que podría estar asociado con infertilidad masculina en el feto. [ 84 ] [ 85 ] Las dosis deben tomarse según lo prescrito, debido al riesgo de toxicidad hepática por sobredosis. [ 86 ]

En Francia, la agencia de salud del país contraindica el uso de AINE, incluida la aspirina, después del sexto mes de embarazo. [ 87 ]

En octubre de 2020, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) exigió que se actualizara la información de prescripción de todos los medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) para describir el riesgo de problemas renales en los fetos, que pueden provocar niveles bajos de líquido amniótico como resultado del uso de AINE. [ 88 ] [ 89 ] [ 90 ] La FDA recomienda evitar el uso de AINE en mujeres embarazadas a partir de las 20 semanas de gestación. [ 89 ] [ 90 ]

Alergias y reacciones de hipersensibilidad similares a las alergias

Una variedad de reacciones de hipersensibilidad alérgicas o similares a las alérgicas a los AINE siguen a la ingestión de AINE. Estas reacciones de hipersensibilidad difieren de las otras reacciones adversas enumeradas aquí, que son reacciones de toxicidad, es decir, reacciones no deseadas que resultan de la acción farmacológica de un medicamento, están relacionadas con la dosis y pueden ocurrir en cualquier individuo tratado; las reacciones de hipersensibilidad son reacciones idiosincrásicas a un medicamento. [ 91 ] Algunas reacciones de hipersensibilidad a los AINE son verdaderamente de origen alérgico: 1) erupciones cutáneas urticariales repetitivas mediadas por IgE , angioedema y anafilaxia que siguen inmediatamente a horas después de ingerir un tipo estructural de AINE pero no después de ingerir AINE estructuralmente no relacionados; y 2) Reacciones cutáneas de inicio tardío (generalmente más de 24 horas) mediadas por células T comparativamente leves a moderadamente graves , tales como erupción maculopapular , erupciones fijas por medicamentos , reacciones de fotosensibilidad , urticaria tardía y dermatitis de contacto ; o 3) reacciones sistémicas tardías mediadas por células T mucho más graves y potencialmente mortales, como el síndrome DRESS , la pustulosis exantemática generalizada aguda , el síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica . Otras reacciones de hipersensibilidad a los AINE son síntomas similares a los de la alergia, pero no implican mecanismos alérgicos verdaderos; más bien, aparecen debido a la capacidad de los AINE para alterar el metabolismo del ácido araquidónico a favor de la formación de metabolitos que promueven síntomas alérgicos. Los individuos afectados pueden ser anormalmente sensibles a estos metabolitos provocadores o producirlos en exceso y, por lo general, son susceptibles a una amplia gama de AINE estructuralmente diferentes, en particular aquellos que inhiben la COX-1. Los síntomas, que se desarrollan inmediatamente o varias horas después de ingerir cualquiera de los diversos AINE que inhiben la COX-1, son: 1) exacerbaciones de los síntomas de asma y rinitis (véase enfermedad respiratoria exacerbada por aspirina ) en personas con antecedentes de asma o rinitis y 2) exacerbación o aparición por primera vez de ronchas o angioedema en personas con o sin antecedentes de lesiones urticariales crónicas o angioedema. [ 92 ]

Posibles efectos sobre la curación de huesos y tejidos blandos

Se ha planteado la hipótesis de que los AINE podrían retrasar la curación de lesiones óseas y de tejidos blandos al inhibir la inflamación. [ 93 ] Por otro lado, también se ha planteado la hipótesis de que los AINE podrían acelerar la recuperación de lesiones de tejidos blandos al prevenir que los procesos inflamatorios dañen los músculos adyacentes no lesionados. [ 94 ]

Existe evidencia moderada de que retrasan la curación ósea. [ 95 ] Su efecto general sobre la curación de los tejidos blandos no está claro. [ 94 ] [ 93 ] [ 96 ]

ototoxicidad

El uso prolongado de analgésicos AINE y paracetamol se asocia con un mayor riesgo de pérdida auditiva. [ 97 ] [ 98 ] [ 99 ]

Otro

El uso de AINE para la analgesia tras una cirugía gastrointestinal sigue siendo controvertido, dada la evidencia contradictoria sobre un mayor riesgo de fuga en cualquier anastomosis intestinal realizada. Este riesgo puede variar según la clase de AINE prescrito. [ 40 ] [ 41 ] [ 42 ]

Las reacciones adversas a medicamentos (RAM) comunes, además de las mencionadas anteriormente, incluyen: elevación de las enzimas hepáticas , dolor de cabeza y mareos . [ 18 ] Las RAM poco comunes incluyen un nivel anormalmente alto de potasio en sangre , confusión, espasmo de las vías respiratorias y erupción cutánea. [ 18 ] El ibuprofeno también puede causar, en raras ocasiones, síntomas del síndrome del intestino irritable . Los AINE también están implicados en algunos casos del síndrome de Stevens-Johnson . [ 100 ]

La mayoría de los AINE penetran poco en el sistema nervioso central (SNC). Sin embargo, las enzimas COX se expresan constitutivamente en algunas áreas del SNC, lo que significa que incluso una penetración limitada puede causar efectos adversos como somnolencia y mareos. [ 101 ]

Los antiinflamatorios no esteroideos pueden aumentar el riesgo de hemorragia en pacientes con fiebre del dengue [ 102 ]. Por esta razón, los AINE solo están disponibles con receta médica en la India. [ 103 ].

En casos muy raros, el ibuprofeno puede causar meningitis aséptica . [ 104 ]

Pueden existir alergias a los AINE. Si bien muchas alergias son específicas de un AINE, hasta 1 de cada 5 personas puede tener respuestas alérgicas cruzadas impredecibles a otros AINE. [ 105 ]

Interacciones

Los antiinflamatorios no esteroideos reducen el flujo sanguíneo renal y, por lo tanto, disminuyen la eficacia de los diuréticos e inhiben la eliminación de litio y metotrexato . [ 106 ]

Los antiinflamatorios no esteroideos disminuyen la capacidad de formar coágulos sanguíneos , lo que puede aumentar el riesgo de hemorragia cuando se combinan con otros fármacos que también disminuyen la coagulación sanguínea, como la warfarina . [ 106 ] [ 107 ]

Los antiinflamatorios no esteroideos pueden agravar la hipertensión (presión arterial alta) y, por lo tanto, antagonizar el efecto de los antihipertensivos , [ 106 ] como los inhibidores de la ECA . [ 108 ]

Los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) pueden interferir y reducir la eficacia de los antidepresivos ISRS al inhibir el TNFα y el IFNγ , ambos derivados de citocinas. [ 109 ] [ 110 ] Los AINE, cuando se usan en combinación con ISRS, aumentan el riesgo de efectos adversos gastrointestinales. [ 111 ] Los AINE, cuando se usan en combinación con ISRS, aumentan el riesgo de hemorragias internas y cerebrales. [ 112 ]

Varios AINE de uso generalizado mejoran la señalización endocannabinoide al bloquear la enzima de membrana que degrada la anandamida, la amida hidrolasa de ácidos grasos ( FAAH ). [ 113 ]

Los antiinflamatorios no esteroideos pueden reducir la eficacia de los antibióticos . Un estudio in vitro con bacterias cultivadas reveló que la adición de AINE a los antibióticos redujo su eficacia en aproximadamente un 20 %. [ 114 ]

El uso concomitante de AINE con alcohol y/o productos de tabaco aumenta significativamente el riesgo, ya elevado, de úlceras pépticas durante el tratamiento con AINE. [ 115 ]

Mecanismo de acción

Los antiinflamatorios no esteroideos actúan como inhibidores no selectivos de las enzimas ciclooxigenasa (COX) , inhibiendo tanto la isoenzima ciclooxigenasa-1 ( COX-1 ) como la ciclooxigenasa-2 ( COX-2 ) . Esta inhibición es competitivamente reversible (aunque con distintos grados de reversibilidad), a diferencia del mecanismo de la aspirina , que es una inhibición irreversible. [ 116 ] La COX cataliza la formación de prostaglandinas y tromboxano a partir del ácido araquidónico (que a su vez se deriva de la bicapa fosfolipídica celular por la fosfolipasa A 2 ). Las prostaglandinas actúan (entre otras cosas) como moléculas mensajeras en el proceso de inflamación . Este mecanismo de acción fue dilucidado en 1970 por John Vane (1927-2004), quien recibió el Premio Nobel por su trabajo (véase Mecanismo de acción de la aspirina ). [ 117 ] [ 118 ]

La COX-1 es una enzima que se expresa constitutivamente y desempeña una función esencial en la regulación de muchos procesos fisiológicos normales. Uno de ellos se produce en la mucosa gástrica , donde las prostaglandinas cumplen una función protectora, evitando que esta se erosione por su propio ácido. La COX-2 es una enzima que se expresa facultativamente en la inflamación, y es la inhibición de la COX-2 la que produce los efectos beneficiosos de los AINE. [ 119 ]

Cuando los inhibidores no selectivos de la COX-1/COX-2 (como la aspirina, el ibuprofeno y el naproxeno) reducen los niveles de prostaglandinas estomacales, pueden producirse úlceras de estómago o duodeno y hemorragias internas. [ 120 ] El descubrimiento de la COX-2 impulsó la investigación para el desarrollo de fármacos inhibidores selectivos de la COX-2 que no causan los problemas gástricos característicos de los AINE más antiguos. [ 121 ]

Se han estudiado fármacos antiinflamatorios no esteroideos en diversos ensayos para comprender cómo afectan a cada una de estas enzimas. Si bien los ensayos revelan diferencias, lamentablemente, los distintos ensayos proporcionan proporciones diferentes. [ 122 ]

El paracetamol (acetaminofén) no se considera un AINE porque tiene poca actividad antiinflamatoria. Trata el dolor principalmente bloqueando la COX-2, sobre todo en el sistema nervioso central, pero no tanto en el resto del cuerpo. [ 8 ]

Sin embargo, muchos aspectos del mecanismo de acción de los AINE siguen sin explicación, y por ello se plantean hipótesis sobre otras vías de la COX. Se creía que la vía de la COX-3 explicaba parte de esta laguna, pero hallazgos recientes sugieren que es improbable que desempeñe un papel significativo en humanos, y se proponen modelos explicativos alternativos. [ 8 ]

Los fármacos antiinflamatorios no esteroideos interactúan con el sistema endocannabinoide y sus endocannabinoides , ya que se ha demostrado que la COX-2 utiliza los endocannabinoides como sustratos, y pueden tener un papel clave tanto en los efectos terapéuticos como en los efectos adversos de los AINE, así como en las respuestas placebo inducidas por los AINE . [ 123 ] [ 124 ] [ 125 ]

Los antiinflamatorios no esteroideos también se utilizan en el dolor agudo causado por la gota porque inhiben la fagocitosis de cristales de urato, además de inhibir la prostaglandina sintasa. [ 126 ]

Actividad antipirética

Los antiinflamatorios no esteroideos tienen actividad antipirética y pueden usarse para tratar la fiebre. [ 127 ] [ 128 ] La fiebre es causada por niveles elevados de prostaglandina E 2 (PGE 2 ), que altera la tasa de disparo de las neuronas dentro del hipotálamo que controlan la termorregulación. [ 127 ] [ 129 ] Los antipiréticos actúan inhibiendo la enzima COX, lo que causa la inhibición general de la biosíntesis de prostanoides (PGE 2 ) dentro del hipotálamo. [ 127 ] [ 128 ] La PGE 2 le indica al hipotálamo que aumente el punto de ajuste térmico del cuerpo. [ 128 ] [ 130 ] Se ha demostrado que el ibuprofeno es más eficaz como antipirético que el paracetamol (acetaminofén). [ 129 ] [ 131 ] El ácido araquidónico es el sustrato precursor de la ciclooxigenasa que conduce a la producción de prostaglandinas F, D y E. [ 132 ]

Clasificación

Burana 600 mg – envase de ibuprofeno

Los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) se pueden clasificar según su estructura química o mecanismo de acción. Los AINE más antiguos se conocían mucho antes de que se dilucidara su mecanismo de acción y, por esta razón, se clasificaban según su estructura química u origen. Las sustancias más recientes se clasifican con mayor frecuencia según su mecanismo de acción. [ 133 ]

salicilatos

derivados del ácido propiónico

Derivados del ácido acético

Derivados del ácido enólico (oxicam)

Derivados del ácido antranílico (fenamatos)

Los siguientes AINE se derivan del ácido fenámico , que es un derivado del ácido antranílico , [ 137 ] : 235 que a su vez es un isóstero nitrogenado del ácido salicílico , que es el metabolito activo de la aspirina . [ 137 ] : 235 [ 138 ] : 17

Inhibidores selectivos de la COX-2 (Coxibs)

sulfonanilidas

  • Nimesulida (las preparaciones sistémicas están prohibidas en varios países por el riesgo potencial de hepatotoxicidad) [ 142 ]

Otros

Quiralidad

Los antiinflamatorios no esteroideos son moléculas quirales ; el diclofenaco y los oxicams son excepciones. Sin embargo, la mayoría se preparan como mezclas racémicas . Por lo general, solo un enantiómero es farmacológicamente activo. En algunos fármacos (típicamente los profenos), una enzima isomerasa convierte in vivo el enantiómero inactivo en la forma activa, aunque su actividad varía ampliamente entre individuos. Es probable que este fenómeno sea responsable de la escasa correlación entre la eficacia de los AINE y la concentración plasmática observada en estudios anteriores en los que no se realizó un análisis específico del enantiómero activo. [ 145 ]

El ibuprofeno y el ketoprofeno están disponibles en preparados de un solo enantiómero (dexibuprofeno y dexketoprofeno), que supuestamente ofrecen un inicio de acción más rápido y un perfil de efectos secundarios mejorado. El naproxeno se ha comercializado como un único enantiómero activo. [ 146 ]

Principales diferencias prácticas

Los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) de un mismo grupo suelen tener características y tolerabilidad similares. Existe poca diferencia en la eficacia clínica entre los AINE cuando se utilizan en dosis equivalentes. [ 147 ] En cambio, las diferencias entre los compuestos generalmente se relacionan con los regímenes de dosificación (relacionados con la semivida de eliminación del compuesto ), la vía de administración y el perfil de tolerabilidad. [ 148 ]

En cuanto a los efectos adversos, los inhibidores selectivos de la COX-2 tienen un menor riesgo de hemorragia gastrointestinal. [ 147 ] Excepto el naproxeno , los AINE no selectivos aumentan el riesgo de sufrir un infarto. [ 147 ] Algunos datos también respaldan que la nabumetona, parcialmente selectiva, tiene menos probabilidades de causar eventos gastrointestinales. [ 147 ]

Consumers Union descubrió que el ibuprofeno , el naproxeno y el salsalato son menos costosos que otros AINE y, esencialmente, igual de eficaces y seguros cuando se usan adecuadamente para tratar la osteoartritis y el dolor. [ 149 ]

Farmacocinética

Los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) son ácidos débiles, [ 150 ] con un pKa de 3 a 5. Excepto la aspirina, generalmente se absorben bien en el sistema digestivo. [ 151 ] Dado que se unen fuertemente a las proteínas plasmáticas (típicamente >95%), generalmente a la albúmina , su volumen de distribución suele ser bajo y restringido al espacio extracelular. [ 151 ] Los AINE se metabolizan en el hígado mediante enzimas oxidativas y luego se conjugan en metabolitos inactivos que generalmente se excretan en la orina , aunque algunos fármacos se excretan parcialmente en la bilis . [ 151 ] Por lo tanto, los problemas de función hepática pueden provocar un procesamiento anormal de los AINE, lo que puede aumentar el riesgo de efectos secundarios relacionados con el sistema digestivo o los riñones. [ 152 ]

Los antiinflamatorios no esteroideos también se pueden dividir en de acción corta (vida media plasmática inferior a 6 h), como la aspirina, el diclofenaco y el ibuprofeno; y de acción prolongada (vida media aproximadamente superior a 10 h), como el naproxeno y el celecoxib. [ 148 ]

Historia

Uno de los primeros anuncios de aspirina Bayer, publicado en The New York Times en 1917.

Se cree ampliamente que la salicina presente de forma natural en los sauces y otras plantas fue utilizada por los antiguos como una forma de analgésico o antiinflamatorio, [ 153 ] pero esta historia, aunque convincente, no es del todo cierta. [ 154 ] [ 155 ] Hipócrates no menciona el sauce en absoluto. [ 156 ] El De materia medica de Dioscórides fue posiblemente el herbario más influyente desde la época romana hasta la medieval, pero, si menciona el sauce en algún momento (hay dudas sobre la identidad de 'Itea'), entonces utilizó las cenizas, remojadas en vinagre, como tratamiento para los callos, [ 157 ] lo que coincide bien con los usos modernos del ácido salicílico .

La corteza de sauce (de árboles del género Salix ) era ampliamente conocida por su uso medicinal entre diversas comunidades de las Primeras Naciones. [ 158 ] La corteza se masticaba o se dejaba en remojo en agua por sus efectos analgésicos y antipiréticos. Estos efectos se deben a su contenido de salicina. La ulmaria, otra planta que contiene salicina, tiene una fuerte presencia en la medicina popular británica para tratar las mismas dolencias. Edward Stone fue el primero en mencionar la corteza de sauce en la ciencia occidental en 1763 como tratamiento para la fiebre según la pseudocientífica doctrina de las signaturas . [ 159 ]

En el organismo, la salicina se transforma en ácido salicílico, que produce los efectos antipiréticos y analgésicos por los que son conocidas estas plantas.

La salicina fue aislada por primera vez por Johann Andreas Buchner en 1827. Para 1829, el químico francés Henri Leroux había mejorado el proceso de extracción para obtener aproximadamente 30 g de salicina purificada a partir de 1,5  kg de corteza de sauce. [ 160 ] Por hidrólisis , la salicina libera glucosa y alcohol salicílico que puede convertirse en ácido salicílico , tanto in vivo como mediante métodos químicos. [ 161 ] En 1869, Hermann Kolbe sintetizó ácido salicílico, aunque era demasiado ácido para la mucosa gástrica . [ 161 ] La reacción utilizada para sintetizar ácido aromático a partir de un fenol en presencia de CO 2 se conoce como reacción de Kolbe-Schmitt . [ 162 ] [ 163 ] [ 164 ]

Mecanismo de reacción de Kolbe-Schmitt
Mecanismo de reacción de Kolbe-Schmitt

En 1897, el químico alemán Felix Hoffmann y la compañía Bayer impulsaron una nueva era de la farmacología al convertir el ácido salicílico en ácido acetilsalicílico, denominado aspirina por Heinrich Dreser . Otros AINE, como el ibuprofeno, se desarrollaron a partir de la década de 1950. [ 160 ] En 2001, los AINE representaron 70 000 000 de recetas y 30 000  millones de dosis de venta libre vendidas anualmente en Estados Unidos. [ 43 ]

Uso veterinario

La investigación respalda el uso de AINE para el control del dolor asociado con procedimientos veterinarios como el descornado y la castración de terneros. [ 165 ] El mejor efecto se obtiene combinando un anestésico local de acción corta, como la lidocaína, con un AINE que actúa como analgésico de acción prolongada. [ 166 ] Sin embargo, dado que las distintas especies presentan reacciones variables a los diferentes medicamentos de la familia de los AINE, pocos de los datos de investigación existentes pueden extrapolarse a especies animales distintas de las estudiadas específicamente, y la agencia gubernamental pertinente en una zona a veces prohíbe usos aprobados en otras jurisdicciones. [ 167 ]

En Estados Unidos, el meloxicam está aprobado para su uso únicamente en perros, mientras que (debido a la preocupación por el daño renal) se advierte sobre su uso en gatos [ 168 ] [ 169 ] excepto para un uso único durante una cirugía. [ 170 ] A pesar de estas advertencias, el meloxicam se prescribe con frecuencia "fuera de indicación" para animales que no son perros, incluidos gatos y especies de ganado. En otros países, por ejemplo, la Unión Europea (UE), existe una indicación en la etiqueta para su uso en gatos. [ 171 ]

Véase también

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