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NPM1

La nucleofosmina (NPM), también conocida como fosfoproteína nucleolar B23 o numatrina , es una proteína que en los humanos está codificada por el gen NPM1 . [ 5 ] [ 6 ] Descubri...

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La nucleofosmina (NPM), también conocida como fosfoproteína nucleolar B23 o numatrina , es una proteína que en los humanos está codificada por el gen NPM1 . [ 5 ] [ 6 ]

Descubrimiento

NPM1 se descubrió por primera vez como una fosfoproteína nucleolar en células hepáticas de rata y células de ascitis de hepatoma de Novikoff. [ 7 ] [ 8 ] Se le denominó B23 porque era el punto número 23 en la sección B del gel 2-D donde los puntos se numeraban en orden de movilidad decreciente. Otro grupo la denominó numatrina de forma independiente, ya que se encontró que estaba estrechamente asociada a la matriz nuclear y su expresión se inducía por señales mitogénicas en linfocitos B humanos. [ 9 ] [ 10 ] Casi al mismo tiempo, se descubrió la NO38 de Xenopus y se encontró que era homóloga a la nucleoplasmina de Xenopus y a la B23 de rata. [ 11 ]

Gene

En humanos, el gen NPM1 se localiza en el brazo largo del cromosoma 5 (5q35). El gen abarca 23 kb y contiene 12 exones. Se han descrito tres variantes de transcripción . La isoforma más larga (294 aminoácidos), codificada por la variante de transcripción 1, es la isoforma principal y mejor estudiada de la nucleofosmina. La variante de transcripción 2 se produce al omitir un exón en fase (exón 8) para producir una isoforma de 265 aminoácidos. Sin embargo, esta isoforma no está bien caracterizada y sus funciones y patrón de expresión no se comprenden del todo. La variante de transcripción 3 se produce al utilizar un exón alternativo (exón 10), lo que da como resultado una isoforma de 259 aminoácidos con una secuencia C-terminal diferente. Las isoformas 1 y 3 del NPM1 humano son B23.1 y B23.2 respectivamente en rata. [ 12 ] La isoforma 1 se localiza en el nucléolo [ 13 ] como se informó para la B23.1 de rata [ 14 ] [ 15 ] mientras que la isoforma 3 (B23.2) se localiza en el nucleoplasma o el citoplasma y se expresa en niveles relativamente más bajos en comparación con la isoforma 1 en tejidos normales de rata [ 16 ] y en células HeLa. [ 13 ] Se ha demostrado que ambas isoformas, 1 y 3, estimulan la replicación del ADN adenoviral complejizado con proteínas virales básicas. [ 13 ]

Estructura

La proteína NPM1 se divide en varios dominios con motivos de secuencia conservados en toda la familia de la nucleoplasmina , los cuales desempeñan funciones importantes y específicas. El dominio central N-terminal, las regiones ácidas, el dominio básico y el dominio de ácido nucleico aromático conforman la proteína NPM1. Además, motivos de secuencia como las señales de exportación nuclear (NES), las señales de localización nuclear (NLS) y las señales de localización nucleolar (NoLS) son cruciales para la localización de NPM1 en el nucléolo, así como para su transporte nucleocitoplasmático, necesario para su amplia gama de funciones.

El dominio N-terminal, también conocido como dominio central (residuos 1-119 de la NPM1 humana), es el dominio más conservado entre las proteínas de la familia NPM. Este dominio se pliega en una estructura distintiva que es resistente a las proteasas y es responsable de la oligomerización y la actividad chaperona de estas proteínas. Contiene varios residuos hidrofóbicos que están altamente conservados (~80%) entre las proteínas NPM. La estructura cristalina del dominio central de NPM1 (residuos 9-122) muestra que este dominio se pliega en un barril β de ocho hebras con topología de rollo de gelatina, formando un núcleo hidrofóbico en forma de cuña que se ajusta perfectamente para formar un pentámero mediante interacciones hidrofóbicas entre las subunidades monoméricas. Dos complejos pentaméricos se alinean cabeza con cabeza para formar la estructura decamérica. Una comparación entre la estructura cristalina de la proteína NPM1 humana y la de los dominios centrales de Xenopus NO38, la nucleoplasmina de Xenopus y la proteína similar a la nucleoplasmina de Drosophila (dNLP) muestra que tanto las estructuras monoméricas como las pentaméricas son muy similares entre todas las proteínas de la familia NPM. El dominio central de la proteína NPM1 humana (residuos 15-118) comparte una identidad de secuencia del 80%, 51% y 29% con los dominios centrales de Xenopus NO38, la nucleoplasmina y la proteína NLP de Drosophila, respectivamente. Todas ellas forman la misma estructura de barril β con topología de rollo de gelatina.

Se especuló que NPM1 era un hexámero en condiciones nativas, ya que se encontró que tenía un peso molecular de 230–255 kDa calculado mediante cromatografía de filtración en gel y análisis de sedimentación. Sin embargo, la estructura cristalina del núcleo de NPM1 muestra claramente que es un pentámero. La interfaz pentámero-pentámero consta de varias moléculas de agua involucradas en enlaces de hidrógeno entre los dos pentámeros. Además, diez interacciones basadas en carga entre el Asp del bucle AKDE altamente conservado y Lys82 proporcionan estabilidad adicional. La comparación de las estructuras de dNLP y Nucleoplasmina ha revelado que la formación del decámero podría verse facilitada por la unión de histonas. El dímero H2A-H2B puede unirse a la superficie lateral del decámero de NPM1. Además, la comparación de las estructuras cristalinas de NPM1 humano y Xenopus NO38 revela plasticidad estructural en la interfaz pentámero-pentámero. Al superponer uno de los pentámeros de NPM1 humano y Xenopus NO38, se observa un gran desfase rotacional (~20°) entre ellos. Además, la dirección de estos desfases rotacionales es opuesta para NPM1 humano y Xenopus NO38 en comparación con la estructura central de la nucleoplasmina de Xenopus. Si bien no se comprende completamente la importancia de esta plasticidad estructural, podría tener relevancia en la función de chaperona de NPM1.

Función

NPM1 se asocia con estructuras de ribonucleoproteínas nucleolares y se une a ácidos nucleicos monocatenarios y bicatenarios, pero se une preferentemente a los ácidos nucleicos que forman estructuras G-cuádruplex . Participa en la biogénesis de los ribosomas y puede ayudar a las proteínas básicas pequeñas en su transporte al nucléolo . Su regulación mediante SUMOilación (por SENP3 y SENP5 ) es otra faceta de la regulación de la proteína y sus funciones celulares.

Se localiza en el nucléolo , pero puede translocarse al nucleoplasma en caso de privación de suero o tratamiento con fármacos anticancerígenos. La proteína fue identificada como una fosfoproteína. Sin embargo, posteriormente se identificaron otras modificaciones postraduccionales de NPM1, como la acetilación y la SUMOilación.

La nucleofosmina tiene múltiples funciones: [ 17 ]

  1. chaperonas de histonas
  2. Biogénesis y transporte de ribosomas
  3. Estabilidad genómica y reparación del ADN
  4. actividad endorribonucleasa
  5. Duplicación del centrosoma durante el ciclo celular
  6. Regulación de la vía supresora de tumores ARF-p53
  7. Actividad desestabilizadora de la hélice de ARN
  8. Inhibición de la DNasa activada por caspasa
  9. Previene la apoptosis cuando se localiza en el nucléolo.

Chaperona molecular y de histonas

NPM1 funciona como chaperona molecular para varias proteínas. Tanto el dominio central hidrofóbico N-terminal como las regiones ácidas son importantes para esta actividad. Además, se ha demostrado que la oligomerización de NPM1 es necesaria para una actividad chaperona máxima. [ 18 ] Se ha predicho que NPM1 desempeña un papel en la prevención de la agregación de proteínas en el nucléolo densamente empaquetado, especialmente durante la biogénesis de los ribosomas. NPM1 muestra propiedades características de las chaperonas moleculares, tales como: a) prevenir la agregación de proteínas dependiente e independiente de la temperatura; b) preservar las actividades enzimáticas durante la desnaturalización térmica de varias proteínas diferentes; c) promover la renaturalización de proteínas previamente desnaturalizadas; d) unirse preferentemente a proteínas desnaturalizadas y exponer regiones hidrofóbicas durante la interacción con otras proteínas. NPM1 puede unirse al ATP, [ 19 ] sin embargo, su función de chaperona no requiere hidrólisis de ATP ni la presencia de ATP. [ 20 ]

Se sabe que NPM1 se asocia con partículas prerribosómicas y otras proteínas nucleolares. Dado que las proteínas ribosómicas tienden a ser insolubles en condiciones fisiológicas, se presume que NPM1 se une a ellas en el nucléolo, impidiendo su agregación y promoviendo su ensamblaje en las subunidades ribosómicas. De manera similar, ciertas proteínas virales, como la Rev del VIH-1, que son insolubles en condiciones fisiológicas, se unen a NPM1, lo que impide su agregación y permite su acumulación en el núcleo/nucléolo, promoviendo así el ensamblaje de partículas virales. Además, dado que NPM1 puede desplazarse entre el núcleo y el citoplasma [ 21 ] gracias a su NES y NLS , podría ayudar en el plegamiento cotraduccional de proteínas diana en el citoplasma y promover su entrada al núcleo/nucléolo. [ 20 ]

NPM1 es una proteína altamente ácida y puede unirse a las histonas directamente debido a su naturaleza básica. La unión de NPM1 a las histonas se mantiene incluso a una concentración de sal de 0,5 M KCl, lo que sugiere una unión fuerte con la ayuda de interacciones electrostáticas. [ 22 ] Sin embargo, las interacciones electrostáticas por sí solas no son responsables de la unión a las histonas como lo sugiere la estructura cristalina central de NPM1. NPM1 se une directamente a las histonas centrales H2B, H3 y H4 y puede unirse a H2A solo en presencia del dímero H2A-H2B o el octámero de histonas centrales. Puede ensamblar nucleosomas in vitro y puede descondensar la cromatina del esperma de manera similar a la nucleoplasmina . [ 23 ] [ 24 ] [ 22 ] Se ha sugerido que la actividad de chaperona de histonas de NPM1 está involucrada en el desensamblaje de nucleosomas durante la transcripción, lo que resulta en la activación de la transcripción. [ 22 ] También se presume que funciona como chaperona de histonas en el nucléolo. [ 25 ] El agotamiento de NPM1 o la sobreexpresión de un NPM1 mutante que carece de actividad de chaperona de histonas conduce a una disminución en la transcripción del ADNr. [ 26 ] También puede unirse a la histona de enlace H1 y promover su ensamblaje o desensamblaje de la cromatina. [ 27 ]

Biogénesis de los ribosomas

NPM1 es una chaperona molecular. [ 20 ] También se observó que se asocia con prerribosomas, por lo que inicialmente se pensó que NPM1 es un factor de ensamblaje de ribosomas o una chaperona de ribosomas. [ 28 ] Otras propiedades características que sugieren el papel de NPM1 en la biogénesis de ribosomas son la localización nucleolar, la capacidad de desplazarse entre el núcleo y el citoplasma, la capacidad de unirse al ácido nucleico y de transportar partículas prerribosomales. [ 21 ] [ 29 ] [ 30 ] [ 31 ] [ 32 ] NPM1 también tiene una actividad ribonucleasa intrínseca que escinde un sitio específico en el ITS2 (espaciador transcrito interno 2) del pre-5.8S rRNA. [ 33 ] [ 34 ] La reducción de NPM1 conduce a cambios en los perfiles de los ribosomas. (Grisendi et al., 2005) La degradación de NPM1 inducida por ARF provoca defectos en el procesamiento del ARN prerribosómico desde el ARNr precursor 32S hasta el ARNr 28S (Itahana et al., 2003). Además, el bloqueo del transporte nucleocitoplasmático de NPM1 inhibe la exportación de subunidades ribosómicas, lo que resulta en una disminución de la tasa de crecimiento celular, lo que demuestra que NPM1 exporta prerribosomas (Maggi et al., 2008). Asimismo, NPM1 interactúa con varias proteínas ribosómicas, entre ellas RPL5 (Yu et al., 2006), RPS9 (Lindström y Zhang, 2008) y RPL23 (Wanzel et al., 2008). Se demostró que NPM3 se une a NPM1 y regula negativamente la biogénesis de los ribosomas, mientras que una variante mutante de NPM3 con un defecto en la unión a NPM1 no tuvo ningún efecto sobre la biogénesis de los ribosomas (Huang et al., 2001). Curiosamente, la isoforma 3 de NPM1, que carece de un dominio de unión a ácidos nucleicos, también inhibe la biogénesis de los ribosomas. Todos estos hallazgos sugieren un papel importante de NPM1 en la biogénesis de los ribosomas.

La mayoría de las células cancerosas tienen nucléolos agrandados y la sobreexpresión aberrante de NPM1 se ha correlacionado bien con el aumento de la biogénesis de ribosomas en células altamente proliferativas. Por lo tanto, NPM1, al controlar la biogénesis de ribosomas, podría controlar la tasa de proliferación celular. Los embriones de ratón con deleción de NPM1 sobreviven hasta la mitad de la gestación (9,5 dpc-12,5 dpc) (Colombo et al., 2005; Grisendi et al., 2005), mientras que la deleción de pescadillo, una proteína involucrada en la biogénesis de ribosomas, provoca la muerte de los embriones en la etapa de mórula (2,5 dpc) (Lerch-Gaggl et al., 2002). Esto sugiere que NPM1 puede no ser esencial para la biogénesis de los ribosomas, ya que otras proteínas podrían tener funciones superpuestas con NPM1, o podría haber otros factores, como el almacenamiento de ribosomas en los ovocitos, que podrían haber compensado la pérdida de NPM1 en los embriones nulos para NPM1 (Grisendi et al., 2006).

Función en la regulación transcripcional

Se ha demostrado que NPM1 es un importante coactivador de la transcripción mediada por la ARN polimerasa II. La acetilación de NPM1 potencia esta actividad mediante un aumento de la unión a histonas y de la actividad chaperona. [ 22 ] Curiosamente, la NPM1 acetilada (AcNPM1) constituye un grupo distinto localizado en el nucleoplasma, a diferencia de la localización nucleolar de la NPM1 no modificada y fosforilada. [ 35 ] El análisis genómico de la ocupación de AcNPM1 mediante secuenciación ChIP revela que se localiza en el sitio de inicio de la transcripción de muchos promotores génicos y que está ocupada conjuntamente con la ARN polimerasa II. [ 36 ]

Importancia clínica

El gen NPM1 está sobreexpresado, mutado y translocado cromosómicamente en muchos tipos de tumores. Se encontraron aberraciones cromosómicas que involucran a NPM1 en pacientes con linfoma no Hodgkin , leucemia promielocítica aguda , síndrome mielodisplásico y leucemia mielógena aguda . [ 37 ] Los ratones heterocigotos para NPM1 son vulnerables al desarrollo de tumores. En tumores sólidos, NPM1 se encuentra frecuentemente sobreexpresado, y se cree que NPM1 podría promover el crecimiento tumoral mediante la inactivación de la vía supresora de tumores p53/ARF; por el contrario, cuando se expresa en niveles bajos, NPM1 podría suprimir el crecimiento tumoral mediante la inhibición de la duplicación del centrosoma.

De gran importancia es la implicación de NPM en la leucemia mielógena aguda , [ 38 ] donde se ha encontrado una proteína mutada que carece de un dominio C-terminal plegado (NPM1c+) en el citoplasma de los pacientes. Esta localización aberrante se ha relacionado con el desarrollo de la enfermedad y se asocia con mejores resultados clínicos. Las estrategias contra este subtipo de leucemia mielógena aguda incluyen el replegamiento del dominio C-terminal mediante chaperonas farmacológicas y el desplazamiento de la proteína del nucléolo al nucleoplasma, lo que se ha relacionado con mecanismos apoptóticos. También se ha demostrado que, en el contexto de la hematopoyesis clonal de significado indeterminado que alberga una mutación DNMT3A , las mutaciones posteriores de NPM1 impulsan la progresión hacia una neoplasia mieloproliferativa manifiesta. [ 39 ]

Además, NPM1 se sobreexpresa en muchos tumores sólidos, incluidos los de cáncer gástrico, de colon, de mama, de ovario, de vejiga, oral, de tiroides, de cerebro, de hígado, de próstata y mieloma múltiple. La sobreexpresión de NPM1 se correlaciona bien con las características clínicas del carcinoma hepatocelular, lo que sugiere que podría servir como marcador diagnóstico para este tipo de cáncer. La sobreexpresión e hiperacetilación de NPM1 progresan según el grado creciente del tumor en el carcinoma de células escamosas orales (OSCC). [ 35 ] La sobreexpresión de NPM1 también se correlaciona bien con la recurrencia y la progresión del cáncer de vejiga a estadios avanzados. La sobreexpresión de NPM1 se asocia con la independencia adquirida de estrógenos en células de cáncer de mama humanas (Skaar et al., 1998). Además, NPM1 es un objetivo transcripcional directo del factor de transcripción oncogénico c-myc (Zeller et al., 2001). La capacidad de NPM1 para suprimir la apoptosis y promover la reparación del ADN podría ser responsable de la supervivencia de las células tumorales donde NPM1 se sobreexpresa. Todos estos estudios sugieren que la sobreexpresión de NPM1 promueve el desarrollo tumoral y, por lo tanto, podría funcionar como un protooncogén.

Interacciones

Se ha demostrado que NPM1 interactúa con

La nucleofosmina tiene múltiples socios de unión: [ 17 ]

  1. ARNr
  2. Péptido Rev y Rex del VIH
  3. Supresor tumoral p53
  4. Supresor tumoral ARF
  5. MDM2 (mouse double minute 2, ubiquitina ligasa)
  6. Proteína ribosómica S9
  7. Fosfatidilinositol 3,4,5-trifosfato (PIP3)
  8. Exportina-1 (CRM1, mantenimiento de la región cromosómica)
  9. Nucleolina/C23
  10. Objetivo de transcripción del oncogén myc

Referencias

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Lecturas adicionales

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