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azúcar nucleótido

Los azúcares nucleotídicos (también conocidos como nucleótidos de azúcar ) son las formas activadas de los monosacáridos . Los azúcares nucleotídicos actúan como donantes de gli...

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Los azúcares nucleotídicos (también conocidos como nucleótidos de azúcar ) son las formas activadas de los monosacáridos . Los azúcares nucleotídicos actúan como donantes de glicosilo en las reacciones de glicosilación . Estas reacciones son catalizadas por un grupo de enzimas llamadas glicosiltransferasas .

Historia

El anabolismo de los oligosacáridos —y, por lo tanto, el papel de los nucleótidos de azúcar— no se comprendió hasta la década de 1950, cuando Leloir y sus colaboradores descubrieron que las enzimas clave en este proceso son las glicosiltransferasas. Estas enzimas transfieren un grupo glicosilo de un nucleótido de azúcar a un aceptor. [ 1 ]

Importancia biológica y energética

Para actuar como donantes de glicosilo, estos monosacáridos deben existir en una forma altamente energética. Esto ocurre como resultado de una reacción entre el nucleósido trifosfato (NTP) y el glicosil monofosfato (fosfato en el carbono anomérico ). El reciente descubrimiento de la reversibilidad de muchas reacciones catalizadas por glicosiltransferasas pone en entredicho la designación de los nucleótidos de azúcar como donantes "activados". [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] [ 5 ] [ 6 ]

Activación de monosacáridos
Activación de monosacáridos

Tipos

En los seres humanos existen nueve nucleótidos de azúcar que actúan como donantes de glicosilo y se pueden clasificar según el tipo de nucleósido que los forma: [ 7 ]

  • Uridina difosfato: UDP-α-D-Glc , UDP-α-D-Gal , UDP-α-D-GalNAc , UDP-α-D-GlcNAc , UDP-α-D-GlcA , UDP-α-D-Xyl
  • Difosfato de guanosina: GDP-α-D-Man , GDP-β-L-Fuc.
  • Monofosfato de citidina: CMP-β-D- Neu5Ac ; en los seres humanos, es el único nucleótido azúcar en forma de nucleótido monofosfato.
  • Difosfato de citidina: CDP-D- Ribitol (es decir, CMP-[fosfato de ribitol]); [ 8 ] aunque no es un azúcar, el alcohol de azúcar fosforilado ribitol fosfato se incorpora al matriglicano como si fuera un monosacárido.

En otras formas de vida se utilizan muchos otros azúcares y diversos donantes. Los cinco nucleósidos comunes se utilizan como base para un donante de azúcar nucleótido en algún lugar de la naturaleza. Por ejemplo, la CDP-glucosa y la TDP-glucosa dan lugar a diversas formas de nucleótidos donantes de azúcar CDP y TDP. [ 9 ] [ 10 ]

Estructuras

A continuación se muestran las estructuras de algunos nucleótidos de azúcar (un ejemplo de cada tipo).

Relación con la enfermedad

El metabolismo normal de los azúcares nucleotídicos es muy importante. Cualquier mal funcionamiento de alguna enzima implicada conducirá a una determinada enfermedad [ 11 ] por ejemplo:

  1. Miopatía por cuerpos de inclusión: es una enfermedad congénita resultante de una alteración en la función de la UDP-GlcNAc epimerasa.
  2. Distrofia corneal macular: es una enfermedad congénita resultante del mal funcionamiento de la GlcNAc-6-sulfotransferasa.
  3. Los trastornos congénitos de la α-1,3 mannosiltransferasa dan lugar a diversos síntomas clínicos, como hipotonía, retraso psicomotor, fibrosis hepática y diversos problemas de alimentación.

Relación con el descubrimiento de fármacos

El desarrollo de estrategias quimioenzimáticas para generar grandes bibliotecas de nucleótidos de azúcar no nativos ha permitido un proceso denominado glicorandomización , donde estas bibliotecas de nucleótidos de azúcar sirven como donantes para glicosiltransferasas permisivas , lo que permite la glicosilación diferencial de una amplia gama de fármacos y compuestos líderes complejos basados ​​en productos naturales . [ 12 ] [ 13 ]

Véase también

Referencias

  1. ↑ Derek Horton (2008). "El desarrollo de la química y la biología de los carbohidratos". Química, biología y aplicaciones médicas de los carbohidratos : 1–28 . doi : 10.1016/B978-0-08-054816-6.00001-X . ISBN 978-0-08-054816-6.
  2. ↑ Zhang, C; Griffith, BR; Fu, Q; Albermann, C; Fu, X; Lee, IK; Li, L; Thorson, JS (1 de septiembre de 2006). "Aprovechando la reversibilidad de las reacciones catalizadas por glicosiltransferasas de productos naturales". Science . 313 ( 5791): 1291– 4. Bibcode : 2006Sci...313.1291Z . doi : 10.1126/science.1130028 . PMID 16946071. S2CID 38072017 .  
  3. ↑ Zhang, C; Albermann, C; Fu, X; Thorson, JS (27 de diciembre de 2006). "La caracterización in vitro de la avermectina glicosiltransferasa iterativa AveBI revela la reversibilidad de la reacción y la flexibilidad del nucleótido de azúcar". Journal of the American Chemical Society . 128 (51): 16420– 1. Bibcode : 2006JAChS.12816420Z . doi : 10.1021/ja065950k . PMID 17177349 . 
  4. ↑ Zhang, C; Fu, Q; Albermann, C; Li, L; Thorson, JS (5 de marzo de 2007). "Caracterización in vitro de la eritronolida micarosiltransferasa EryBV y su utilidad en la diversificación de macrólidos". ChemBioChem . 8 ( 4): 385–90 . doi : 10.1002/cbic.200600509 . PMID 17262863. S2CID 45058028 .  
  5. ↑ Zhang, C; Moretti, R; Jiang, J; Thorson, JS (13 de octubre de 2008). "Caracterización in vitro de las polienoglicosiltransferasas AmphDI y NysDI" . ChemBioChem . 9 (15): 2506–14 . doi : 10.1002/cbic.200800349 . PMC 2947747. PMID 18798210 .  
  6. ↑ Gantt, RW; Peltier-Pain, P; Cournoyer, WJ; Thorson, JS (21 de agosto de 2011). " Uso de donantes simples para impulsar los equilibrios de las reacciones catalizadas por glicosiltransferasas" . Nature Chemical Biology . 7 (10): 685– 91. doi : 10.1038/nchembio.638 . PMC 3177962. PMID 21857660 .  
  7. ↑ Cold Spring Harbor Laboratory Press Archivado el 8 de julio de 2011 en Wayback Machine Fundamentos de glicobiología, segunda edición
  8. ↑ Gerin I, et al. (2016). "ISPD produce CDP-ribitol utilizado por FKTN y FKRP para transferir fosfato de ribitol a α-distroglicano" . Nature Communications . 7 11534. Bibcode : 2016NatCo...711534G . doi : 10.1038/ncomms11534 . PMC 4873967. PMID 27194101 .   
  9. ↑ Samuel G, Reeves P (2003). "Biosíntesis de antígenos O: genes y vías implicadas en la síntesis de precursores de azúcares nucleotídicos y ensamblaje de antígenos O". Carbohydr. Res . 338 (23): 2503–19 . doi : 10.1016/j.carres.2003.07.009 . PMID 14670712 . 
  10. ↑ Xue M. He; Hung-wen Liu (2002). "Formación de azúcares inusuales: estudios mecanísticos y aplicaciones biosintéticas". Annu Rev Biochem . 71 : 701–754 . doi : 10.1146/annurev.biochem.71.110601.135339 . PMID 12045109 . 
  11. ↑ Enciclopedia de Química Biológica, Volumen 2. 2004, Elsevier Inc. Hudson H. Freeze 302-307.
  12. ↑ Langenhan, JM; Griffith, BR; Thorson, JS (noviembre de 2005). "Neoglicorandomización y glicorandomización quimioenzimática: dos herramientas complementarias para la diversificación de productos naturales". Journal of Natural Products . 68 (11): 1696– 711. Bibcode : 2005JNAtP..68.1696L . doi : 10.1021/np0502084 . PMID 16309329 . 
  13. ↑ Gantt, RW; Peltier-Pain, P; Thorson, JS (octubre de 2011). "Métodos enzimáticos para la glicodiversificación/aleatorización de fármacos y moléculas pequeñas". Natural Product Reports . 28 (11): 1811– 53. doi : 10.1039/c1np00045d . PMID 21901218 .