Familia de transportadores de aniones orgánicos

Los miembros de la familia de transportadores de aniones orgánicos (OAT) ( polipéptidos transportadores de aniones orgánicos , OATP) son proteínas de transporte de membrana o "transportadores" que median el transporte de aniones principalmente orgánicos a través de la membrana celular . Por lo tanto, los OATP están presentes en la bicapa lipídica de la membrana celular, actuando como guardianes de la célula. Los OATP pertenecen a la familia de transportadores de solutos (SLC) y a la superfamilia de facilitadores principales . ^{[ 1 ]}

Las reacciones de transporte generalizadas catalizadas por miembros de la familia OAT son:

Anión (entrada) → Anión (salida)

Anión ₁ (entrada) + Anión ₂ (salida) → Anión ₁ (salida) + Anión ₂ (entrada)

Las proteínas de la familia OAT catalizan el transporte facilitado independiente de Na ⁺ de aniones orgánicos anfipáticos relativamente grandes (y con menor frecuencia fármacos neutros o catiónicos), como bromosulfobromoftaleína, prostaglandinas , ácidos biliares conjugados y no conjugados (taurocolato y colato), conjugados de esteroides, hormonas tiroideas , oligopéptidos aniónicos, fármacos, toxinas y otros xenobióticos . ^{[ 2 ]} Se ha demostrado que un miembro de la familia, OATP2B1, utiliza glutamato citoplasmático como anión de intercambio. ^{[ 3 ]} Entre los sustratos bien caracterizados se encuentran numerosos fármacos, incluyendo estatinas , inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina , bloqueadores de los receptores de angiotensina, antibióticos, antihistamínicos, antihipertensivos y fármacos anticancerígenos. ^{[ 4 ]} Otros sustratos incluyen luciferina, hormonas tiroideas y quinolonas. ^{[ 2 ] [ 5 ] [ 6 ]}

Los polipéptidos transportadores de aniones orgánicos transportan ácidos biliares , así como bilirrubina y numerosas hormonas, como hormonas tiroideas y esteroides, a través de la membrana basolateral (hacia los sinusoides) en los hepatocitos , para su excreción en la bilis. ^{[ 7 ]} Además de su expresión en el hígado, los OATP se expresan en muchos otros tejidos en las membranas basolateral y apical, transportando aniones, así como compuestos neutros e incluso catiónicos. También transportan una gama extremadamente diversa de compuestos farmacológicos, que abarcan desde fármacos anticancerígenos, antibióticos y reductores de lípidos hasta antidiabéticos, así como toxinas y venenos.

Se sabe que varios fármacos anticancerígenos como pazopanib, vandetanib, nilotinib, canertinib y erlotinib se transportan a través de OATP (OATP-1B1 y OATP-1B3). ^{[ 8 ]} Algunos de ellos también han sido descritos como inhibidores de ciertos OATP: pazopanib y nilotinib contra OATP-1B1 y vandetanib contra OATP-1B3. ^{[ 9 ]}

También transportan el colorante bromosulfalína , utilizándolo como sustancia para pruebas hepáticas. ^{[ 7 ]}

Los diversos parálogos en un mamífero tienen especificidades de sustrato y distribuciones tisulares diferentes pero superpuestas, como resumen Hagenbuch y Meier. ^{[ 4 ]} Estos autores también proporcionan un árbol filogenético de los miembros mamíferos de la familia, que muestra que se dividen en cinco subfamilias reconocibles, cuatro de las cuales presentan sub-subfamilias con ramificaciones profundas. Sin embargo, todas las secuencias dentro de una subfamilia son >60% idénticas, mientras que las que se encuentran entre subfamilias son >40% idénticas. ^{[ 4 ]} Como también muestran Hagenbuch y Meier, todos los homólogos mamíferos, excepto uno (OatP4a1), se agrupan juntos, separados de todos los demás homólogos animales (insectos y gusanos). ^{[ 4 ]}

Se han encontrado homólogos de la familia OAT en otros animales , pero no fuera del reino animal . Estos transportadores se han caracterizado en mamíferos, pero también se han encontrado homólogos en Drosophila melanogaster , Anopheles gambiae y Caenorhabditis elegans . Las proteínas de la familia OAT de mamíferos presentan un alto grado de especificidad tisular.

La tabla a continuación muestra los 11 OATP humanos conocidos. Nota: Los OATP humanos se designan con letras mayúsculas, los OATP animales con letras minúsculas. 'SLCO' significa su nombre de gen; 'anión orgánico transportador de solutos'. La nomenclatura anterior que usaba letras y números (por ejemplo, OATP-A, OATP-8) ya no se usa. Los OATP humanos mejor caracterizados son OATP1A2, OATP1B1, OATP1B3 y OATP2B1. Se sabe muy poco sobre la función y las características de OATP5A1 y OATP6A1.

Las OATP desempeñan un papel en el transporte de algunas clases de fármacos a través de la membrana celular, particularmente en el hígado y el riñón. En el hígado, las OATP se expresan en la membrana basolateral de los hepatocitos, transportando compuestos al interior del hepatocito para su biotransformación . Se han asociado varias interacciones farmacológicas con las OATP, afectando la farmacocinética y la farmacodinámica de los fármacos. Esto ocurre con mayor frecuencia cuando un fármaco inhibe el transporte de otro al interior del hepatocito, lo que resulta en una mayor retención en el organismo (es decir, un aumento de la semivida plasmática). Las OATP más asociadas con estas interacciones son OATP1B1, OATP1B3 y OATP2B1, todas presentes en la membrana basolateral (sinusoidal) del hepatocito. Se sabe que OATP1B1 y OATP1B3 desempeñan un papel importante en la disposición hepática de los fármacos. Estas OATP contribuyen al primer paso de la acumulación hepática y pueden influir en la disposición del fármaco por vía hepática. ^{[ 8 ]} Las interacciones más relevantes desde el punto de vista clínico se han asociado con los fármacos reductores de lípidos estatinas , lo que llevó a la retirada de la cerivastatina del mercado en 2002. Los polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) también están asociados con los OATP; en particular OATP1B1 .

Se han identificado muchos moduladores de la función de OATP a partir de investigaciones in vitro en líneas celulares transfectadas con OATP. ^{[ 10 ] [ 11 ]} Se ha observado tanto la activación como la inhibición de OATP y se desarrolló un modelo in silico para la identificación de la modulación de OATP basada en la estructura. ^{[ 12 ]}

Dado que los inhibidores de la tirosina quinasa (ITK) se metabolizan en el hígado, la interacción de los ITK con OATP1B1 y OATP1B3 puede considerarse como una importante diana molecular para las interacciones farmacológicas mediadas por transportadores. ^{[ 8 ]}

Junto con los transportadores de cationes orgánicos y los transportadores de casete de unión a ATP , los OATP desempeñan un papel importante en la absorción, distribución, metabolismo y excreción ( ADME ) de muchos fármacos.

Las OATP están presentes en muchos animales, incluyendo moscas de la fruta, peces cebra, perros, vacas, ratas, ratones, monos y caballos. Las OATP no están presentes en bacterias, lo que indica su evolución a partir del reino animal. Sin embargo, los homólogos no se correlacionan bien con las OATP humanas y, por lo tanto, es probable que las isoformas surgieran por duplicación génica. No obstante, se han encontrado OATP en insectos, ^{[ 13 ]} lo que sugiere que su evolución se produjo en las primeras etapas de la formación del reino animal.

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