ornitina descarboxilasa

La enzima ornitina descarboxilasa ( EC 4.1.1.17 , ODC) cataliza la descarboxilación de la ornitina (un aminoácido no proteinogénico que se produce comúnmente a partir de la arginina ) para formar putrescina . La ornitina forma parte tanto del ciclo de la urea como de la síntesis de poliaminas , y esta reacción es el paso limitante en esta última vía de las poliaminas. ^{[ 1 ]} En el ciclo de la urea, la ornitina es procesada por la enzima ornitina transcarbamilasa . En humanos, esta proteína tiene 461 aminoácidos y forma un homodímero . ^{[ 2 ]}

En los humanos, la ornitina descarboxilasa (ODC) se expresa mediante el gen ODC1 . La proteína ODC a veces se denomina "ODC1" en investigaciones relacionadas con humanos y ratones, pero se ha demostrado que ciertas especies como Drosophila ( dODC2 ), ^{[ 3 ]} especies de la familia de plantas Solanaceae ( ODC2 ), ^{[ 4 ]} y la bacteria del ácido láctico Paucilactobacillus wasatchensis ( odc2 ) ^{[ 5 ]} tienen un segundo gen ODC.

La lisina 69 en la ornitina descarboxilasa (ODC) se une al cofactor piridoxal fosfato para formar una base de Schiff . ^{[ 6 ]} La ornitina desplaza la lisina para formar una base de Schiff unida a la ortonina, que se descarboxila para formar un intermedio quinoide . Este intermedio se reorganiza para formar una base de Schiff unida a la putrescina , que es atacada por la lisina para liberar el producto putrescina y reformar la ODC unida a PLP. ^{[ 7 ]} Este es el primer paso y el paso limitante de la velocidad en humanos para la producción de poliaminas , compuestos necesarios para la división celular .

La espermidina sintasa puede catalizar la conversión de putrescina en espermidina mediante la unión de una fracción aminopropilo. ^{[ 8 ]} La espermidina es un precursor de otras poliaminas, como la espermina y su isómero estructural termospermina .

La forma activa de la ornitina descarboxilasa es un homodímero . Cada monómero contiene un dominio barril, formado por un barril alfa-beta , y un dominio lámina, compuesto por dos láminas beta . Los dominios están conectados por bucles. Los monómeros se conectan entre sí mediante interacciones entre el barril de un monómero y la lámina del otro. La unión entre monómeros es relativamente débil, y la ODC se interconvierte rápidamente entre las formas monomérica y dimérica en la célula. ^{[ 1 ]}

El cofactor fosfato de piridoxal se une a la lisina 69 en el extremo C-terminal del dominio barril. El sitio activo se encuentra en la interfaz de los dos dominios, en una cavidad formada por bucles de ambos monómeros. ^{[ 1 ]}

La reacción de descarboxilación de la ornitina, catalizada por la ornitina descarboxilasa, es el primer paso y el único determinante en la síntesis de poliaminas , en particular putrescina , espermidina y espermina . Las poliaminas son importantes para estabilizar la estructura del ADN , la vía de reparación de roturas de doble cadena del ADN y como antioxidantes . Por lo tanto, la ornitina descarboxilasa es una enzima esencial para el crecimiento celular, ya que produce las poliaminas necesarias para estabilizar el ADN recién sintetizado. La falta de ODC provoca apoptosis celular en ratones embrionarios, inducida por daño en el ADN. ^{[ 10 ]}

La ODC es la proteína celular mejor caracterizada que sufre degradación proteasómica independiente de ubiquitina . Si bien la mayoría de las proteínas deben ser marcadas con múltiples moléculas de ubiquitina antes de ser unidas y degradadas por el proteasoma , la degradación de la ODC está mediada por varios sitios de reconocimiento en la proteína y su factor accesorio antienzima . El proceso de degradación de la ODC está regulado mediante un mecanismo de retroalimentación negativa a través de sus productos de reacción. ^{[ 11 ]}

Hasta un informe de Sheaff et al. (2000), ^{[ 12 ]} que demostró que el inhibidor de la quinasa dependiente de ciclina (Cdk) p21Cip1 también es degradado por el proteasoma de manera independiente de la ubiquitina, la ODC era el único ejemplo claro de degradación proteasómica independiente de la ubiquitina. ^{[ 13 ]}

La ODC es un objetivo transcripcional del oncogén Myc ^{[ 14 ]} y se encuentra sobreexpresada en una amplia variedad de cánceres. Los productos de poliaminas de la vía iniciada por la ODC se asocian con un mayor crecimiento celular y una menor apoptosis ^{[ 15 ]} . Se sabe que la luz ultravioleta ^{[ 16 ]} , el asbesto ^{[ 17 ]} y los andrógenos liberados por la glándula prostática ^{[ 18 ]} inducen una mayor actividad de la ODC asociada al cáncer. Se ha demostrado que los inhibidores de la ODC, como la eflornitina, reducen eficazmente los cánceres en modelos animales ^{[ 19 ]} , y se están probando fármacos dirigidos a la ODC para su posible uso clínico. El mecanismo por el cual la ODC promueve la carcinogénesis es complejo y no se conoce completamente. Además de su efecto directo sobre la estabilidad del ADN, las poliaminas también sobreexpresan los genes de las uniones comunicantes ^{[ 20 ]} y subexpresan los genes de las uniones estrechas . Los genes de las uniones comunicantes participan en la comunicación entre células carcinogénicas y los genes de las uniones estrechas actúan como supresores tumorales ^{[ 15 ] .}

Se ha demostrado que las mutaciones del gen ODC1 causan el síndrome de Bachmann-Bupp (BABS), un trastorno neurometabólico poco frecuente caracterizado por retraso global del desarrollo, alopecia, macrocefalia, rasgos dismórficos y anomalías del comportamiento. ^{[ 21 ]} El BABS suele estar causado por una variante autosómica dominante de novo del gen ODC1 . ^{[ 21 ]}

La expresión del gen ODC es inducida por una gran cantidad de estímulos biológicos, incluyendo la actividad convulsiva en el cerebro. ^{[ 22 ]} La inactivación de ODC mediante difluorometilornitina (DMFO, eflornitina ) se utiliza para tratar el cáncer y el crecimiento de vello facial en mujeres posmenopáusicas.

La ODC es también una enzima indispensable para parásitos como Trypanosoma , Giardia y Plasmodium , un hecho aprovechado por el fármaco eflornitina . ^{[ 23 ]}

En las células T activadas por antígenos, la actividad enzimática de la ODC aumenta después de la activación, lo que se corresponde con un aumento en la síntesis de poliaminas en las células T después de la activación. ^{[ 24 ]} Al igual que con la ODC y el cáncer, el MYC , también conocido como c-Myc (Myc celular), es el regulador principal de la biosíntesis de poliaminas en las células T. ^{[ 25 ]}

Un estudio de 2020 realizado por Wu et al. utilizando ratones con deleción condicional de la ODC específica de células T demostró que las células T pueden funcionar y proliferar normalmente in vivo y que otras vías de síntesis de poliaminas pueden compensar la falta de ODC. ^{[ 26 ]} Sin embargo, el bloqueo de la síntesis de poliaminas a través de la ODC con DMFO y la captación de poliaminas con AMXT 1501 agotaron el reservorio de poliaminas e inhibieron la proliferación de células T y suprimieron la inflamación de las células T. ^{[ 26 ]}

Estudios recientes han demostrado la importancia de la síntesis de ODC y poliaminas en _la determinación del destino de las células T helper. [ 27 ] Un estudio de 2021 realizado por Puleston et al. mostró que las células TH1 y TH2 expresan ^{niveles más altos} de ODC _que las células T reguladoras ( Treg ₎ y las células TH17 , lo que se correspondía con niveles más altos de biosíntesis de poliaminas en TH1 _y TH2 _. [ ^{28 ] Un} _{estudio de 2021 realizado} por Wagner et al. mostró una promoción de un programa Treg en ratones Odc1 ^-/- . ^{[ 29 ]} Concluyeron que la expresión de enzimas relacionadas con las poliaminas estaba aumentada en las células _TH17 patógenas y suprimida en las células Treg. ^{[ 29 ]}

• Ornitina descarboxilasa en herkules.oulu.fi
• Ornitina + descarboxilasa en los Encabezamientos de Materia Médica (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.