OSR1

En ratones, durante la gastrulación en el día embrionario 7.5, las células destinadas a convertirse en mesodermo intermedio muestran la expresión del homólogo de OSR1 del ratón, Osr1 . Un día después, se expresa en el mesodermo intermedio, lateral a la placa neural. La expresión de Osr1 se debilita y se desplaza posteriormente, hacia los riñones presuntivos, en el día 9.5. En el día 10.5, el arco branquial y las extremidades también comienzan a expresar Osr1 . ^{[ 12 ] [ 14 ]}

Ratones portadores de una mutación nula dirigida en el gen Odd1 muestran que Odd1 es esencial para el desarrollo del corazón y del mesodermo intermedio. ^{[ 15 ]} Osr1 regula la formación del tabique auricular en el corazón. Osr1 se expresa en la pared auricular dorsal, de la cual emergerá el tabique auricular primario, y más tarde en el tabique y la valva de la válvula venosa izquierda. ^{[ 14 ]} También está presente en el mesotelio de la cavidad torácica y el pericardio parietal. ^{[ 14 ]} Los embriones que carecen de expresión de Osr1 generalmente mueren antes del nacimiento debido a uniones auriculoventriculares deformadas y válvulas venosas hipoplásicas; los que progresan hasta el término también tienen un pericardio parietal incompleto. ^{[ 14 ]} Estas patologías ocurren en presencia de otros factores de transcripción importantes para la formación del tabique auricular como Nkx2.5 , Pitx2 y Tbx5 . ^{[ 14 ]} La eliminación de Osr1 en el segundo campo cardíaco demostró la ausencia del tabique auricular. También se demostró que Osr1 es un objetivo directo de Tbx5 en el segundo campo cardíaco y establece una vía Tbx5-Osr1 paralela a la señalización Hh necesaria para la septación auricular. ^{[ 16 ]} Osr1 también puede interactuar con Tbx5 para regular la progresión del ciclo celular del campo cardíaco posterior para la septación cardíaca. ^{[ 17 ]}

Osr1 es el marcador más temprano del mesodermo intermedio, que formará las gónadas y los riñones. Esta expresión no es esencial para la formación del mesodermo intermedio, sino para la diferenciación hacia las estructuras renales y gonadales. ^{[ 14 ] [ 18 ]} Osr1 actúa río arriba de y causa la expresión de los factores de transcripción Lhx1 , Pax2 y Wt1 que están involucrados en el desarrollo urogenital temprano. ^{[ 14 ]} En el desarrollo renal normal, la activación del complejo Pax2-Eya1-Hox11 y la activación subsiguiente de la expresión de Six2 y Gdnf permite la ramificación del brote ureteral y el mantenimiento del mesénquima de la cápsula formadora de nefronas . ^{[ 19 ]} Six2 mantiene el estado de autorrenovación del mesénquima de la cápsula. ^{[ 20 ]} y Gdnf , a través de la vía de señalización Gdnf-Ret, es necesario para la atracción y ramificación del brote ureteral en crecimiento. ^{[ 21 ]} Dentro del riñón en desarrollo, las células que expresan Osr1 se convertirán en células mesangiales, pericitos, músculo liso ureteral y la cápsula renal. Los tipos de células en los que se diferenciarán las células que expresan Osr1 están determinados por el momento de la pérdida de expresión: las células que se convertirán en parte de la vasculatura o el epitelio ureteral pierden la expresión de Osr1 tempranamente (E8.5), y las que se convierten en nefronas pierden la expresión más tarde (E11.5). ^{[ 22 ]} Las tres etapas de la formación del riñón se ven afectadas en ratones que carecen de la expresión de Osr1 y son similares a los ratones con expresión reducida de Wt1 y Pax2 : el conducto de Wollfian es anormal, hay menos túbulos mesonéfricos y faltan el metanefros y las gónadas formadoras de riñón. ^{[ 14 ]} En el día embrionario 10.5, los embriones que carecen de la expresión de Osr1 no desarrollan un brote ureteral que migre hacia el mesénquima metanéfrico no compactado. ^{[ 14 ]} La falta de señales inductivas del brote ureteral combinada con una reducción posterior en la expresión de Pax2 da como resultado apoptosis y agenesia del riñón. ^{[ 14 ]}

La expresión de Osr1 en los brotes de las extremidades se restringe inicialmente al mesénquima inmediatamente debajo del endodermo , pero se desplaza anterior y proximalmente hacia el día embrionario 11.5. ^{[ 12 ]} En ratones, Osr1 se expresa en el mesénquima interdigital ^{[ 12 ]} y en las presuntas articulaciones sinoviales durante el desarrollo de las extremidades. ^{[ 23 ]} donde se superpone con la expresión de Gdf5 , un marcador temprano para la formación de articulaciones. ^{[ 24 ]} Las células del tejido conectivo muscular de las extremidades embrionarias de ratón expresan el factor de transcripción Osr1, diferenciándose en células fibrogénicas y adipogénicas in vivo e in vitro y definiendo una población de progenitores fibroadipogénicos embrionarios (FAP). El rastreo genético del linaje muestra que las células Osr1+ del desarrollo dan lugar a un subconjunto de FAP adultos. La pérdida de la función de Osr1 conduce a una reducción de la proliferación y supervivencia de los progenitores miogénicos, lo que resulta en defectos en el patrón muscular de las extremidades. ^{[ 25 ]}

La expresión de OSR1 está más reducida en tejidos de cáncer de pulmón que en tejidos pulmonares normales, y se correlacionó con una diferenciación deficiente. OSR1 podría regular negativamente la actividad de la vía de señalización Wnt al suprimir la expresión de SOX9 y β-catenina. ^{[ 26 ]} La expresión de OSR1 también está significativamente regulada negativamente tanto a nivel de ARNm como de proteína en tejidos de cáncer gástrico primario en comparación con tejidos normales adyacentes. Actúa como un supresor tumoral funcional a través de la activación transcripcional de p53 y la represión de TCF/LEF en el cáncer gástrico. ^{[ 27 ]} La expresión de OSR1 estaba regulada negativamente en el RCC primario y se correlacionó negativamente con el grado histológico. La regulación negativa de OSR1 podría representar un marcador pronóstico potencial y una diana terapéutica para el RCC.

Osr1 se expresa en los primeros y segundos arcos branquiales, en los esbozos de las extremidades, la boca y las fosas nasales, en el tronco, el prosencéfalo, ^{[ 12 ]} somitas en desarrollo, mandíbula distal y ojo en desarrollo. ^{[ 13 ]}

Un alelo variante humano OSR1 que no produce un transcrito funcional y que se encuentra en el 6% de las poblaciones caucásicas, reduce el tamaño del riñón del recién nacido en un 11,8%. ^{[ 30 ]}

OSR1 está metilado y regulado a la baja en el 51,8% de las células y tejidos de cáncer gástrico. ^{[ 31 ]} Cuando se expresa normalmente, OSR1 es antiproliferativo: induce la detención del ciclo celular e induce la apoptosis en las células de cáncer gástrico. ^{[ 31 ]} OSR1 está metilado en más del 85% de los carcinomas de células escamosas. ^{[ 32 ]}