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Otoferlina

La otoferlina es una proteína que en los humanos está codificada por el gen OTOF . [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] Función Existen dos formas de la proteína otoferlina. La forma corta posee t...

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La otoferlina es una proteína que en los humanos está codificada por el gen OTOF . [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]

Función

Existen dos formas de la proteína otoferlina. La forma corta posee tres dominios C2 y un único dominio transmembrana carboxi-terminal , presente también en el factor de espermatogénesis FER-1 de C. elegans y en la disferlina humana . La forma larga posee seis dominios C2.

La disferlina y la mioferlina son proteínas presentes en los seres humanos que son homólogas a la otoferlina. Tanto la disferlina como la mioferlina poseen siete dominios C2 . Un dominio C2 es un dominio estructural de la proteína que participa en la localización de proteínas en las membranas celulares .

El dominio C2A de la otoferlina, en su forma más larga y con seis dominios C2, es estructuralmente similar al C2A de la disferlina. Sin embargo, el bucle 1 en el sitio de unión al calcio (Ca²⁺ ) del C2A de la otoferlina es significativamente más corto que el bucle homólogo en los dominios C2A de la disferlina y la mioferlina. Por lo tanto, no puede unirse al calcio. El C2A de la otoferlina tampoco puede unirse a los fosfolípidos y, por consiguiente, es estructural y funcionalmente distinto de otros dominios C2. [ 8 ] No obstante, la homología sugiere que esta proteína podría estar implicada en la fusión de la membrana de las vesículas .

Al igual que la disferlina y la mioferlina, la otoferlina posee un dominio FerA, el cual ha demostrado interactuar con lípidos zwitteriónicos de manera dependiente del calcio y con lípidos con carga negativa de manera independiente del calcio. [ 9 ] La carga estimada del dominio FerA varía significativamente entre las proteínas ferlinas. A pH 7, la carga estimada de la disferlina es de -8,4, mientras que la de la otoferlina es de +8,5. [ 9 ] Se han encontrado varias variantes de transcripción que codifican múltiples isoformas para este gen. [ 7 ]

Importancia clínica

Las mutaciones en el gen que codifica la otoferlina son la causa de la sordera recesiva no sindrómica tipo 9.

Las terapias génicas para restaurar la Otoferlina defectuosa mediante un virus adenoasociado (AAV) se han estado desarrollando durante algún tiempo, [ 10 ] [ 11 ] incluyendo AAVAnc80-hOTOF utilizado en terapia génica experimental en humanos. [ 12 ] [ 13 ] En mayo de 2024 se anunció una aplicación exitosa de la terapia en Gran Bretaña. [ 14 ] [ 15 ] Lunsotogene parvec-cwha es una terapia aprobada para su uso en los Estados Unidos.

Referencias

  1. 1 2 3 GRCh38: Versión 89 de Ensembl: ENSG00000115155 – Ensembl , mayo de 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: Versión 89 de Ensembl: ENSMUSG00000062372 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ↑ "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ↑ "Referencia de PubMed sobre el ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE . UU .
  5. ↑ Yasunaga S, Grati M, Cohen-Salmon M, El-Amraoui A, Mustapha M, Salem N, et al. (abril de 1999). "Una mutación en OTOF, que codifica la otoferlina, una proteína similar a FER-1, causa DFNB9, una forma no sindrómica de sordera " . Nature Genetics . 21 (4): 363– 369. doi : 10.1038/7693 . PMID 10192385. S2CID 19269361 .   
  6. ↑ Rodríguez-Ballesteros M, Reynoso R, Olarte M, Villamar M, Morera C, Santarelli R, et al. (junio de 2008). "Estudio multicéntrico sobre la prevalencia y el espectro de mutaciones en el gen de la otoferlina (OTOF) en sujetos con hipoacusia no sindrómica y neuropatía auditiva" . Human Mutation . 29 (6): 823– 831. doi : 10.1002/humu.20708 . PMID 18381613. S2CID 19170712 .   
  7. 1 2 "Entrez Gene: OTOF otoferlina" .
  8. ↑ Helfmann S, Neumann P, Tittmann K, Moser T, Ficner R, Reisinger E (febrero de 2011). "La estructura cristalina del dominio C₂A de la otoferlina revela una región de bucle superior no convencional". Journal of Molecular Biology . 406 (3): 479– 490. doi : 10.1016/j.jmb.2010.12.031 . PMID 21216247 . 
  9. 1 2 Harsini FM, Chebrolu S, Fuson KL, White MA, Rice AM, Sutton RB (julio de 2018). "FerA es un dominio de haz de cuatro hélices asociado a membrana en la familia Ferlin de proteínas de fusión de membrana" . Scientific Reports . 8 (1) 10949. Bibcode : 2018NatSR...810949H . doi : 10.1038/s41598-018-29184-1 . PMC 6053371. PMID 30026467 .  
  10. ↑ Jiang L, Wang D, He Y, Shu Y (abril de 2023). "Los avances en terapia génica son prometedores para el tratamiento de la pérdida auditiva hereditaria" . Molecular Therapy (Revisión). 31 (4): 934– 950. doi : 10.1016/j.ymthe.2023.02.001 . PMC 10124073. PMID 36755494 .  
  11. ↑ Hickox AE, Valero MD, McLaughlin JT, Robinson GS, Wellman JA, McKenna MJ, et al. (noviembre de 2021). "Medicina genética para la pérdida auditiva: OTOF como ejemplo". Journal of the American Academy of Audiology (Revisión). 32 (10): 646– 653. doi : 10.1055/s-0041-1730410 . PMID 35609591 .  
  12. ↑ Regalado A (27-10-2023). "Algunos niños sordos en China pueden oír después de un tratamiento de terapia génica" . MIT Technology Review . Consultado el 9-11-2023 .
  13. ↑ "Regeneron comparte resultados preliminares que muestran que la terapia génica mejora las respuestas auditivas en un niño con pérdida auditiva genética profunda" . Regeneron Pharmaceuticals . 26 de octubre de 2023.
  14. ↑ Roberts M (8 de mayo de 2024). "Una terapia génica pionera restaura la audición de una niña británica" . BBC News . Consultado el 9 de mayo de 2024 .
  15. ↑ Gregory A (09/05/2024). "Un niño pequeño del Reino Unido recupera la audición en un ensayo de terapia génica pionero en el mundo" . The Guardian . Consultado el 09/05/2024 .
  • Entrada de GeneReviews/NCBI/NIH/UW sobre la sordera relacionada con OTOF

Lecturas adicionales

  • Fukushima K, Ramesh A, Srisailapathy CR, Ni L, Wayne S, O'Neill ME, et  al. (octubre de 1995). "Una forma autosómica recesiva no sindrómica de pérdida auditiva neurosensorial se localiza en 3p-DFNB6" . Genome Research . 5 (3): 305–308 . doi : 10.1101/gr.5.3.305 . PMID 8593615 . 
  • Yasunaga S, Petit C (mayo de 2000). "Mapa físico de la región que rodea el locus OTOFERLIN en el cromosoma 2p22-p23". Genomics . 66 (1): 110– 112. doi : 10.1006/geno.2000.6185 . PMID 10843812 . 
  • Adato A, Raskin L, Petit C, Bonne-Tamir B (junio de 2000). "Heterogeneidad de la sordera en un aislado druso de Oriente Medio: nuevas mutaciones OTOF y PDS, baja prevalencia de la mutación GJB2 35delG e indicación de un nuevo locus DFNB" . European Journal of Human Genetics . 8 (6): 437– 442. doi : 10.1038/sj.ejhg.5200489 . PMID 10878664 . 
  • Yasunaga S, Grati M, Chardenoux S, Smith TN, Friedman TB, Lalwani AK, et  al. (septiembre de 2000). " OTOF codifica múltiples isoformas largas y cortas: evidencia genética de que las largas subyacen a la sordera recesiva DFNB9" . American Journal of Human Genetics . 67 (3): 591– 600. doi : 10.1086/303049 . PMC 1287519. PMID 10903124 .  
  • Migliosi V, Modamio-Høybjør S, Moreno-Pelayo MA, Rodríguez-Ballesteros M, Villamar M, Tellería D, et  al. (julio de 2002). "Q829X, una nueva mutación en el gen que codifica la otoferlina (OTOF), se encuentra frecuentemente en pacientes españoles con pérdida auditiva prelingual no sindrómica" . Journal of Medical Genetics . 39 (7): 502– 506. doi : 10.1136/jmg.39.7.502 . PMC 1735186. PMID 12114484 .  
  • Mirghomizadeh F, Pfister M, Apaydin F, Petit C, Kupka S, Pusch CM, et  al. (julio de 2002). "Las sustituciones en el dominio C2C conservado de la otoferlina causan DFNB9, una forma de sordera autosómica recesiva no sindrómica". Neurobiology of Disease . 10 (2): 157– 164. doi : 10.1006/nbdi.2002.0488 . PMID 12127154. S2CID 37646982 .  
  • Mirghomizadeh F, Pfister M, Blin N, Pusch CM (enero de 2003). "Dimorfismo poco común de homopolímero de citidina en la región 5'-UTR del gen de la otoferlina humana". International Journal of Molecular Medicine . 11 (1): 63– 64. doi : 10.3892/ijmm.11.1.63 . PMID 12469219 . 
  • Varga R, Kelley PM, Keats BJ, Starr A, Leal SM, Cohn E, et  al. (enero de 2003). "La neuropatía auditiva recesiva no sindrómica es el resultado de mutaciones en el gen de la otoferlina (OTOF)" . Journal of Medical Genetics . 40 (1): 45– 50. doi : 10.1136/jmg.40.1.45 . PMC 1735255. PMID 12525542 .  
  • Piechotta K, Garbarini N, England R, Delpire E (diciembre de 2003). "Caracterización de la interacción de la quinasa de estrés SPAK con el cotransportador Na+-K+-2Cl- en el sistema nervioso: evidencia de un papel de andamiaje de la quinasa" . The Journal of Biological Chemistry . 278 (52): 52848– 52856. doi : 10.1074/jbc.M309436200 . PMID 14563843 . 
  • Varga R, Avenarius MR, Kelley PM, Keats BJ, Berlin CI, Hood LJ, et  al. (julio de 2006). "Mutaciones de OTOF reveladas por análisis genético de familias con pérdida auditiva, incluido un posible alelo de neuropatía auditiva sensible a la temperatura" . Journal of Medical Genetics . 43 (7): 576– 581. doi : 10.1136/jmg.2005.038612 . PMC 2593030. PMID 16371502 .  
  • Roux I, Safieddine S, Nouvian R, Grati M, Simmler MC, Bahloul A, et  al. (octubre de 2006). " La otoferlina, defectuosa en una forma de sordera humana, es esencial para la exocitosis en la sinapsis de cinta auditiva" . Cell . 127 (2): 277–289 . doi : 10.1016/j.cell.2006.08.040 . PMID 17055430. S2CID 15233556 .