Hispanopedia WikiLa 3-oxoácido CoA-transferasa 1 (OXCT1) es una enzima que en humanos está codificada por el gen OXCT1 . [ 5 ] [ 6 ] También se la conoce como succinil-CoA-3-oxaloácido CoA transferasa ( SCOT ). Las mutaciones en el gen OXCT1 están asociadas con la deficiencia de succinil-CoA:3-oxoácido CoA transferasa . [ 7 ] Este gen codifica un miembro de la familia de genes de la 3-oxoácido CoA-transferasa. La proteína codificada es una enzima de la matriz mitocondrial homodimérica que desempeña un papel central en el catabolismo extrahepático de los cuerpos cetónicos al catalizar la transferencia reversible de coenzima A (CoA) de succinil-CoA a acetoacetato . [ 6 ]
Estructura
Gene
El gen OXCT1 se encuentra en el cromosoma 5, en la banda 5p13. OXCT1 abarca una longitud de más de 100 kb e incluye 17 exones . [ 8 ]
Proteína
La estructura cristalina de la OXCT1 humana revela que se trata de un homodímero con dos sitios activos . Cada uno de sus monómeros contiene dominios N- y C-terminales que comparten un plegamiento estructural α/β característico de los miembros de la familia I de la CoA transferasa. Estos dominios terminales están unidos por una región de enlace y forman el sitio activo de la enzima. Específicamente, el residuo conservado Glu344 dentro del sitio activo es responsable de la función catalítica de la enzima al atacar el sustrato succinil-CoA, lo que conduce a la formación del intermedio tioéster enzima-CoA . [ 9 ]
Función
OXCT1 es un miembro de la familia I de la transferasa de CoA, que se sabe que cataliza la transferencia de CoA entre grupos de ácido carboxílico . [ 9 ] [ 10 ] En particular, OXCT1 cataliza el primer paso limitante de la velocidad en la cetólisis al transferir el CoA de succinil-CoA a acetoacetato, dando acetoacetil-CoA (AcAc-CoA). El producto AcAc-CoA puede luego ser convertido por la acetoacetil-CoA tiolasa en acetil-CoA , que entra en el ciclo del ácido cítrico para generar energía para la célula. [ 9 ] Como resultado, OXCT1 permite a las células utilizar la energía almacenada en los cuerpos cetónicos sintetizados por el hígado durante condiciones de deficiencia energética, como niveles bajos de glucosa . [ 11 ] Además, la actividad de OXCT1 conduce a la formación de acetil-CoA, que sirve como precursor de acil-CoA de cadena corta y lípidos en el citosol . [ 12 ]
OXCT1 se encuentra en la matriz mitocondrial de todos los tejidos excepto el hígado , aunque se expresa con mayor abundancia en el corazón , el cerebro y el riñón . [ 9 ] [ 11 ] Considerando que las células hepáticas funcionan en la cetogénesis y OXCT1 en la cetólisis, es posible que OXCT1 esté ausente del hígado para permitir que se produzca la formación de cuerpos cetónicos. [ 11 ]
Importancia clínica
Trastornos metabólicos
La deficiencia de SCOT es un trastorno metabólico autosómico recesivo poco frecuente que puede provocar episodios recurrentes de cetoacidosis e incluso cetosis permanente . Se han identificado veinticuatro mutaciones en el gen humano OXCT1 asociadas a la deficiencia de SCOT: tres mutaciones sin sentido, dos mutaciones por inserción y diecinueve mutaciones de cambio de sentido. Estas mutaciones alteran la forma y, por lo tanto, la función de OXCT1 de diversas maneras, y determinan las complicaciones fenotípicas que puede presentar un paciente. Por ejemplo, varias mutaciones de cambio de sentido que sustituyen residuos más voluminosos o cargados dificultan el correcto plegamiento de OXCT1, lo que conlleva consecuencias más graves, como la acidosis permanente. [ 9 ]
También se ha implicado a OXCT1 en la diabetes. En un estudio realizado por MacDonald et al., se demostró que la actividad de OXCT1 era un 92 % menor en los islotes pancreáticos de pacientes humanos con diabetes tipo 2 en comparación con los de pacientes sanos, aunque actualmente se desconoce la causa. [ 12 ]
Cáncer
Dado que OXCT1 interviene en el metabolismo de los cuerpos cetónicos, se ha propuesto que promueve el crecimiento tumoral al proporcionar a las células tumorales una fuente de energía adicional. Por lo tanto, los inhibidores de cetonas podrían ser eficaces en el tratamiento de pacientes con tumores recurrentes y metastásicos . [ 13 ] Un estudio de proteómica identificó a OXCT1 como una de las 16 proteínas sobreexpresadas en células de carcinoma HepG2 tratadas con Platycodin D, un agente anticancerígeno. [ 14 ]
Véase también
- Deficiencia de succinil-CoA:3-oxoácido CoA transferasa
Referencias
- 1 2 3 GRCh38: Versión 89 de Ensembl: ENSG00000083720 – Ensembl , mayo de 2017
- 1 2 3 GRCm38: Versión 89 de Ensembl: ENSMUSG00000022186 – Ensembl , mayo de 2017
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- ↑ "Referencia de PubMed sobre el ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE . UU .
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Lecturas adicionales
- Pérez-Cerdá C, Merinero B, Sanz P, Jiménez A, Hernández C, García MJ, Ugarte M (1992). "Un nuevo caso de succinil-CoA: deficiencia de acetoacetato transferasa". Revista de enfermedades metabólicas hereditarias . 15 (3): 371– 3. doi : 10.1007/BF02435979 . PMID 1405472 . S2CID 13058612 .
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- Fukao T, Song XQ, Mitchell GA, Yamaguchi S, Sukegawa K, Orii T, Kondo N (octubre de 1997). "Enzimas de la utilización de cuerpos cetónicos en tejidos humanos: niveles de proteína y ARN mensajero de la succinil-coenzima A (CoA):3-cetoácido CoA transferasa y las acetoacetil-CoA tiolasas mitocondriales y citosólicas" . Pediatric Research . 42 (4): 498– 502. doi : 10.1203/00006450-199710000-00013 . PMID 9380443 .
- Song XQ, Fukao T, Watanabe H, Shintaku H, Hirayama K, Kassovska-Bratinova S, Kondo N, Mitchell GA (1998). "Deficiencia de succinil-CoA:3-cetoácido CoA transferasa (SCOT): dos mutaciones patogénicas, V133E y C456F, en hermanos japoneses" . Human Mutation . 12 (2): 83–8 . doi : 10.1002/(SICI)1098-1004(1998)12:2 < 83::AID-HUMU2 > 3.0.CO ; 2 -P . PMID 9671268. S2CID 42111273 .
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- Genes en el cromosoma 5 humano
