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Articulo de referencia

AAV oncolítico

El virus adenoasociado (AAV) se ha investigado como vector viral en la terapia génica para el tratamiento del cáncer , actuando como virus oncolítico . Actualmente, no existen t...

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El virus adenoasociado (AAV) se ha investigado como vector viral en la terapia génica para el tratamiento del cáncer , actuando como virus oncolítico . Actualmente, no existen tratamientos oncológicos con AAV aprobados por la FDA , ya que el primer tratamiento con AAV aprobado por la FDA se aprobó en diciembre de 2017. [ 1 ] Sin embargo, existen numerosas aplicaciones oncolíticas de AAV en desarrollo y objeto de investigación.

Terapia con virus adenoasociados

AAV es un virus pequeño que se encontró como contaminante en estudios de adenovirus . [ 2 ] AAV es un virus no patógeno, por lo que actualmente se está investigando para muchas aplicaciones de terapia génica, incluidos tratamientos oncolíticos contra el cáncer debido a su naturaleza relativamente segura. AAV también tiene poco riesgo de mutagénesis por inserción , un problema común cuando se trata de vectores virales, ya que sus transgenes normalmente se expresan episomalmente. [ 3 ] Se encontró que el genoma de AAV se inserta en menos de ~10% de las ocasiones en que AAV infecta una célula y la expresión es menor que cuando se expresa episomalmente. [ 4 ] AAV solo puede empaquetar genomas de entre 2 y 5,2 kb de tamaño cuando están flanqueados con secuencias de repetición terminal invertida (ITR), pero óptimamente contiene un genoma de 4,1 a 4,9 kb de longitud. [ 5 ] Esto limita la aplicación terapéutica de AAV como tratamiento contra el cáncer, ya que el gen que transporta el virus debe poder caber en menos de 4,9 kb.

Objetivo

El AAV y sus numerosas cepas, conocidas como serotipos, poseen preferencias únicas de direccionamiento a tipos celulares específicos, también conocidas como tropismo. Para dirigir las terapias génicas con vectores virales a los sitios de la enfermedad, los investigadores suelen aprovechar la simplicidad de la cápside del virus AAV para mutar el virus y conferirle nuevos comportamientos de direccionamiento. Por ejemplo, se ha mutado el AAV para que se dirija a células primarias de blastoma glial mediante la combinación de regiones de muchos serotipos de AAV. [ 6 ]

Además de combinar los serotipos, se ha utilizado la mutación de secuencias extrañas en la cápside con comportamientos conocidos para atacar sitios cancerosos. Por ejemplo, se sabe que las metaloproteinasas de matriz (MMP) están sobreexpresadas en sitios cancerosos. [ 7 ] Al insertar un residuo de ácido tetraaspártico que bloquea la infección en la cápside, flanqueado por secuencias escindibles por MMP, un laboratorio ha desarrollado un virus activable por proteasa (PAV) utilizando AAV. En presencia de altas concentraciones de MMP, las secuencias escindibles se eliminan y el virus se "desbloquea", permitiendo la infección en las células enfermas vecinas. [ 8 ] El PAV aún se está optimizando. Un estudio para cambiar los residuos bloqueantes de ácido tetraaspártico reveló que la carga negativa de los residuos es probablemente lo que se necesita para bloquear la transducción. [ 9 ] Actualmente se está investigando el PAV para el tratamiento del cáncer de ovario y páncreas con el plan de administrar transgenes citotóxicos. [ 10 ]

Ejemplos de AAV oncolíticos en desarrollo

AAV-2-TRAIL: El ligando inductor de apoptosis relacionado con el factor de necrosis tumoral (TRAIL) se ha estudiado cuando se administra mediante cápsides de AAV de serotipo 2 en líneas celulares de cáncer humano. Se observó que las diferentes líneas celulares presentaban distintas sensibilidades a la administración de AAV-2-TRAIL, las cuales se veían potenciadas por el pretratamiento de las células con el fármaco quimioterapéutico cisplatino . Cuando se inyectó AAV-2-TRAIL intratumoralmente en ratones con modelos de xenoinjerto tumoral, con y sin cisplatino, se observó una disminución significativamente similar del tamaño de los tumores con ambos fármacos. La disminución del peso del tumor fue aún más significativa cuando se combinaron cisplatino y AAV-2-TRAIL. [ 11 ]

AAV-2-HSV-TK: La timidina quinasa del virus del herpes simple tipo 1 (HSV-TK) es una terapia anticancerígena común que convierte el ganciclovir (GCV) en el GCV-trifosfato tóxico dentro de las células que expresan la enzima. Esto induce toxicidad celular y en las células vecinas. [ 12 ] Cuando se cultivaron con células cancerosas MCF-7, la administración de HSV-TK mediante AAV2 disminuyó significativamente la viabilidad de las células solo en presencia de GCV. [ 13 ]

AAV-2-sc39TK: sc39TK es una sustitución de cinco codones de HSV-TK en la que se han introducido mutaciones silenciosas en las secuencias aceptoras y donadoras empalmadas resistentes a GCV. El resultado es una versión hiperactiva de HSV-TK. Cuando se combinan con GCV, estos mutantes también producen altos niveles de muerte de células cancerosas in vitro . Además, cuando se inyectan en modelos de xenoinjerto de ratón, se ha demostrado que el tamaño del tumor disminuye significativamente durante un período de 30 días. [ 14 ] También se ha investigado en combinación con AAV-2-mTOR, que se dirige a la diana de rapamicina en mamíferos (mTOR), una diana anticancerígena en estudio. [ 15 ]

Ensayos clínicos de AAV oncolítico

AAV-DC-CTL: Actualmente se está llevando a cabo un ensayo clínico de fase I sobre tratamientos oncolíticos con AAV para el cáncer gástrico en estadio IV en China. En estos ensayos, se ha utilizado AAV para administrar el antígeno carcinoembrionario (CEA). El CEA se produce normalmente en el tejido gástrico de los lactantes y se utilizaría en estos estudios para dirigir las células cancerosas hacia la lisis por linfocitos T citotóxicos específicos de CEA. En este sentido, el virus se utilizaría para que el sistema inmunitario reconociera las células cancerosas y las destruyera. Como resultado, el AAV atacaría las células cancerosas y los linfocitos T citotóxicos específicos de CEA atacarían las células infectadas por el AAV. [ 16 ] [ 17 ]

Referencias

  1. ↑ "Primera terapia génica administrada mediante AAV para enfermedades hereditarias aprobada por la FDA" . Artículos. ClinicalOMICs . 20 de diciembre de 2017. Consultado el 17 de abril de 2018 .
  2. ↑ Hoggan, MD; et al. (1966). "Estudios de virus de ADN pequeños encontrados en diversas preparaciones de adenovirus: características físicas, biológicas e inmunológicas" . Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 55 (6): 1467– 1474. Bibcode : 1966PNAS ... 55.1467H . doi : 10.1073/pnas.55.6.1467 . PMC 224346. PMID 5227666 .   
  3. ↑ Kwon, I.; et al. (2008). "Vectores de administración de genes diseñados: ingeniería molecular y evolución de vectores virales adenoasociados para una transferencia génica mejorada" . Pharm . Res . 25 (3) 489: 489–99 . doi : 10.1007/s11095-007-9431-0 . PMC 2265771. PMID 17763830 .   
  4. ↑ Nakai, H; et al. (2001). "Los genomas de vectores de virus adenoasociados recombinantes extracromosómicos son los principales responsables de la transducción hepática estable in vivo" . J. Virol . 75 (15): 6969– 6976. doi : 10.1128/jvi.75.15.6969-6976.2001 . PMC 114425. PMID 11435577 .   
  5. ↑ Dong, JY; et al. (1996). "Análisis cuantitativo de la capacidad de empaquetamiento del virus adenoasociado recombinante". Hum. Gene Ther . 7 (17): 2101– 2112. doi : 10.1089/hum.1996.7.17-2101 . PMID 8934224 .  
  6. ↑ Koerber, JT; et al. (2009). "Evolución molecular del virus adenoasociado para una mejor administración de genes gliales" . Mol . Ther . 17 (12): 2088– 2095. doi : 10.1038/mt.2009.184 . PMC 2788045. PMID 19672246 .   
  7. ↑ Gialeli, C.; et al. (2011). "Funciones de las metaloproteinasas de matriz en la progresión del cáncer y su abordaje farmacológico". FEBS J . 278 (1): 16– 27. doi : 10.1111/j.1742-4658.2010.07919.x . PMID 21087457 . S2CID 2260074 .   
  8. ^ Judd, J.; et al. (2014). "Nanonodos de virus sintonizables activables por proteasas" . ACS Nano . 8 (5): 4740– 4746. Código bibliográfico : 2014ACSNa...8.4740J . doi : 10.1021/nn500550q . PMC 4046807 . PMID 24796495 .   
  9. ↑ Robinson, TM; et al. (2016). "Rol de las propiedades del motivo de tetraaminoácidos en la función de los vectores virales activables por proteasas" . ACS Biomater. Sci. Eng . 2 (11): 2026– 2033. doi : 10.1021/acsbiomaterials.6b00439 . PMC 5926792. PMID 29721519 .   
  10. ↑ Guenther, C.; et al. "Ampliando el conjunto de herramientas de virus activables por proteasas para optimizar su versatilidad y eficiencia". Mol. Ther . 24 . 
  11. ↑ Jiang, M.; et al. "Efecto antitumoral sinérgico de la expresión de TRAIL mediada por AAV combinada con cisplatino en el carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello". BMC Cancer . 11 : 287–301 . 
  12. ↑ Santiago-Oritz, JL; et al. (2016). "Vectores de virus adenoasociados (AAV) en la terapia génica del cáncer" . Journal of Controlled Release . 240 : 287–301 . doi : 10.1016/j.jconrel.2016.01.001 . PMC 4940329. PMID 26796040 .   
  13. ↑ Zi-Bo, L.; et al. "Transferencia del gen HSVtk mediada por AAV recombinante con inyecciones intratumorales directas y regulación Tet-On para el cáncer de mama humano implantado". BMC Cancer . 6 . 
  14. ↑ Kim, JY; et al. (2011). "Efectos antitumorales persistentes mediante virus adenoasociados recombinantes que codifican el gen de la timidina quinasa del herpes, monitorizados mediante imágenes PET" . Oncol. Rep . 25 (5): 1263– 1269. doi : 10.3892/or.2011.1190 . PMID 21331450 .  
  15. ↑ Woo, HN; et al. (2015). "Terapia génica antitumoral combinada con timidina quinasa del virus del herpes simple y ARN de horquilla corta específico para la diana de rapamicina en mamíferos" . Int. J. Oncol . 47 (6): 2233– 2239. doi : 10.3892/ijo.2015.3194 . PMID 26459571 .  
  16. ↑ "Ensayo de fase I del tratamiento con AAV-DC-CTL específico para CEA en cáncer gástrico en estadio IV - Vista tabular - ClinicalTrials.gov" . Consultado el 17 de abril de 2018 .
  17. ↑ "Seguridad clínica y eficacia preliminar del tratamiento con AAV-DC-CTL en cáncer gástrico en estadio IV - Vista tabular - ClinicalTrials.gov" . Consultado el 17 de abril de 2018 .