Oncomodulina

La oncomodulina es una proteína de la familia de la parvalbúmina que se une al calcio, expresada y secretada por los macrófagos (que normalmente migran a los tejidos como respuesta inflamatoria o después de una lesión). ^{[ 1 ]}

La oncomodulina está presente en el ojo. ^{[ 2 ]} Es pequeña, ácida, tiene una alta actividad de unión al calcio y consta de 108 residuos de aminoácidos. ^{[ 3 ]} Es liberada por macrófagos en el vítreo y la retina para promover la regeneración nerviosa en el ojo. ^{[ 2 ]} Esta regeneración puede ocurrir en respuesta a la inflamación en el ojo y promover el crecimiento para reparar el daño retiniano. Los efectos regenerativos de la oncomodulina superan a los de otros factores neurotróficos como BDNF, CNTF y GDNF. ^{[ 2 ]} Cuando se agrega a células nerviosas de la retina en una placa de Petri sin otros factores de crecimiento presentes, se ha demostrado que la oncomodulina promueve el crecimiento neuronal a una tasa de 5 a 7 veces mayor que la normal. ^{[ 4 ]}

Se ha detectado oncomodulina en citotrofoblastos de placenta humana y de rata, así como en las primeras etapas del desarrollo embrionario. ^{[ 3 ]} In vivo, la oncomodulina promueve la regeneración del nervio óptico en ratas. ^{[ 5 ]} También se ha encontrado en diferentes tipos de tumores humanos y de roedores. ^{[ 3 ]} Sin embargo, nunca se ha detectado en tejidos sanos humanos o de rata. ^{[ 3 ]}

Hasta la fecha, se ha detectado en el sistema nervioso central, específicamente en las células ciliadas del oído interno y en las células ganglionares de la retina. La oncomodulina promueve la regeneración axonal en las células ganglionares de la retina ^{[ 1 ]} y mantiene su funcionamiento en las células ciliadas cocleares del ratón ^{[ 6 ] .}

La oncomodulina está altamente conservada a lo largo de la evolución de los vertebrados (base de datos NCBI). Es una proteína de unión al calcio más pequeña (11,7 kDa) que se asemeja al dominio EF-hand de la calmodulina (32 % de identidad de secuencia), la alfa-parvalbúmina (54 %), la S100-beta (34 %) y la calbindina (25 %), y se asemeja a la alfa-parvalbúmina en su región N-terminal (52 %). Posee un dominio N-terminal de 40 residuos con un sitio de unión al calcio inactivo y un dominio EF-hand de 70 residuos con un sitio de unión a Ca²⁺ y Mg²⁺ de baja afinidad ^y un ^{sitio de unión a Ca²⁺} de alta afinidad . ^{[ 1 ]}

La oncomodulina tiene una estructura cristalina y es una proteína de 12 000 Mr. ^{[ 7 ]} Dos átomos de Ca²⁺ ^en la oncomodulina están coordinados con siete átomos de oxígeno y una molécula de agua. El tercer átomo de Ca²⁺ ^está coordinado con cinco átomos de oxígeno y dos moléculas de agua. ^{[ 7 ]} Ambas moléculas de Ca²⁺ ^están unidas a los bucles CD y EF. Las distancias entre Ca y O en la estructura molecular varían de 2,07 Å a 2,64 Å, lo que indica que la molécula está fuertemente unida. ^{[ 7 ]} La estructura del esqueleto de la oncomodulina se asemeja mucho a la parvalbúmina. ^{[ 7 ]} Tiene una identidad de aminoácidos del 50 % con la parvalbúmina ^{[ 3 ]} y una estructura muy similar. ^{[ 8 ]}

Las oncomodulinas, a veces llamadas "beta-1 parvalbúminas", son una antigua familia de parvalbúminas que se pueden encontrar en ubicaciones genómicas conservadas en especies tan diferentes como peces cartilaginosos, peces óseos y mamíferos. ^{[ 8 ]}

Para que la oncomodulina funcione correctamente, debe tener niveles elevados de AMPc y del azúcar manosa, presente en el humor vítreo del ojo. ^{[ 2 ]} El AMPc aumenta la eficacia de la oncomodulina varias veces más que la presencia de oncomodulina y AMPc por sí solos. ^{[ 2 ]} La oncomodulina se activa mediante la activación de la señalización descendente de Ca2 ⁺ , la cinasa de calmodulina y la transcripción génica. ^{[ 5 ]}

La producción de ARNm de oncomodulina alcanza su pico máximo un día después de una respuesta inflamatoria. ^{[ 9 ]} Durante la inflamación, se liberan macrófagos en el ojo para promover la regeneración axonal. ^{[ 10 ]} La inducción de una respuesta inflamatoria permite que las neuronas sensoriales regeneren sus axones a través de las raíces dorsales. ^{[ 9 ]} La secreción de oncomodulina por los macrófagos estimula el crecimiento neuronal. ^{[ 9 ]} Se desconoce la identidad del receptor de oncomodulina que permite la regeneración axonal. ^{[ 2 ]} También se desconoce si la oncomodulina promueve la regeneración en otras partes del sistema inmunitario. Los complejos de señalización que pueden ser importantes para interactuar con la oncomodulina incluyen PI 3 quinasa, MAP quinasa, JAK/STAT y CaM quinasa II. ^{[ 2 ]} La eliminación de oncomodulina del medio de cultivo de los macrófagos elimina la actividad promotora de axones del medio. ^{[ 5 ]}

Los neutrófilos también son un componente importante de la activación de la oncomodulina. Sin la presencia de neutrófilos, los macrófagos son menos eficaces para estimular la regeneración extensa de neuronas. ^{[ 9 ]} Esto se debe a que los neutrófilos ingresan al área de inflamación antes que los macrófagos. Además de los macrófagos, los neutrófilos también son una fuente importante de producción de oncomodulina. ^{[ 9 ]}

En ratas, el gen que codifica la oncomodulina está bajo el control de un LTR de oncomodulina único que proviene de una partícula A intracisternal endógena. ^{[ 3 ]} El LTR de oncomodulina solo está presente en ratas. Los niveles de oncomodulina son más altos en la rata que en cualquier otra especie investigada previamente. ^{[ 3 ]}

La oncomodulina desempeña un papel fundamental en pacientes con lesiones oculares. Se cree que puede revertir el daño ocular causado por el glaucoma. ^{[ 4 ]} También se cree que la oncomodulina activa diversos genes asociados con la regeneración axonal. ^{[ 4 ]} Las gotas oftálmicas con oncomodulina pueden ser un método útil para promover la regeneración nerviosa en casos leves de gliomas ópticos. ^{[ 4 ]} Asimismo, se ha observado que la oncomodulina estimula el crecimiento de neuronas sensoriales periféricas. ^{[ 5 ]}

Las inyecciones con zimósano pueden promover la entrada de macrófagos al ojo y la secreción de oncomodulina. ^{[ 11 ]} Este es un método de tratamiento eficaz en pacientes con daño ocular menor. ^{[ 11 ]} Las inyecciones en pacientes con médula espinal seccionada han demostrado restaurar parcialmente la función motora. ^{[ 2 ]}

• Oncomodulina 2