Autorización (farmacología)

En farmacología , la eliminación (${\displaystyle Cl_{\text{total}}}$) es un parámetro farmacocinético que representa la eficiencia de la eliminación del fármaco. Es la tasa de eliminación de una sustancia dividida por su concentración. ^{[ 1 ]} El parámetro también indica el volumen teórico de plasma del cual una sustancia se eliminaría completamente por unidad de tiempo. Por lo general, el aclaramiento se mide en L/h o mL/min. ^{[ 2 ]} La excreción , por otro lado, es una medida de la cantidad de una sustancia eliminada del cuerpo por unidad de tiempo (p. ej., mg/min, μg/min, etc.). Si bien el aclaramiento y la excreción de una sustancia están relacionados, no son lo mismo. El concepto de aclaramiento fue descrito por Thomas Addis , graduado de la Facultad de Medicina de la Universidad de Edimburgo .

Las sustancias en el cuerpo pueden ser eliminadas por diversos órganos, incluidos los riñones, el hígado, los pulmones, etc. Por lo tanto, la depuración corporal total es igual a la suma de la depuración de la sustancia por cada órgano (p. ej., depuración renal + depuración hepática + depuración pulmonar = depuración corporal total). Sin embargo, para muchos fármacos, la depuración es únicamente una función de la excreción renal. En estos casos, la depuración es casi sinónimo de depuración renal o depuración plasmática renal . Cada sustancia tiene una depuración específica que depende de cómo la nefrona la procesa . La depuración es una función de 1) la filtración glomerular , 2) la secreción desde los capilares peritubulares a la nefrona y 3) la reabsorción desde la nefrona de vuelta a los capilares peritubulares . La depuración es variable en la cinética de orden cero porque se elimina una cantidad constante del fármaco por unidad de tiempo, pero es constante en la cinética de primer orden , porque la cantidad de fármaco eliminada por unidad de tiempo cambia con la concentración del fármaco en la sangre. ^{[ 3 ] [ 4 ]}

El aclaramiento puede referirse al volumen de plasma del cual se elimina (es decir, se depura ) la sustancia por unidad de tiempo o, en algunos casos, se puede hablar de aclaramiento intercompartimental al referirse a la redistribución entre compartimentos corporales como el plasma, el músculo y la grasa. ^{[ 2 ]}

La depuración de una sustancia es el volumen de plasma que contiene la misma cantidad de la sustancia que se ha eliminado del plasma por unidad de tiempo. ^{[ 5 ] : 228}

Cuando se hace referencia a la función del riñón , la depuración se considera la cantidad de líquido filtrado de la sangre que es procesada por los riñones o la cantidad de sangre limpiada por unidad de tiempo porque tiene unidades de un caudal volumétrico [ volumen por unidad de tiempo ]. Sin embargo, no se refiere a un valor real; "el riñón no elimina completamente una sustancia del flujo plasmático renal total". ^{[ 6 ]} Desde una perspectiva de transferencia de masa ^{[ 7 ]} y fisiológicamente , el flujo sanguíneo volumétrico (hacia la máquina de diálisis y/o el riñón) es solo uno de varios factores que determinan la concentración sanguínea y la eliminación de una sustancia del cuerpo. Otros factores incluyen el coeficiente de transferencia de masa , el flujo de dializado y el flujo de recirculación del dializado para la hemodiálisis, y la tasa de filtración glomerular y la tasa de reabsorción tubular , para el riñón. Una interpretación fisiológica de la depuración (en estado estacionario) es que la depuración es una relación entre la generación de masa y la concentración sanguínea (o plasmática ) .

Su definición se deriva de la ecuación diferencial que describe el decaimiento exponencial y se utiliza para modelar la función renal y el funcionamiento de la máquina de hemodiálisis :

Dónde:

• ${\displaystyle {\dot {m}}}$es la tasa de generación de masa de la sustancia, que se supone constante, es decir, no es una función del tiempo (igual a cero para sustancias/fármacos exógenos (extraños)) [mmol/min] o [mol/s]
• t es el tiempo de diálisis o el tiempo transcurrido desde la inyección de la sustancia/fármaco [min] o [s].
• V es el volumen de distribución o agua corporal total [L] o [m ³ ].
• K es la depuración [mL/min] o [m ³ /s]
• C es la concentración [mmol/L] o [mol/m ³ ] (en Estados Unidos a menudo [mg/mL])

De las definiciones anteriores se deduce que${\displaystyle {\frac {dC}{dt}}}$es la primera derivada de la concentración con respecto al tiempo, es decir, el cambio en la concentración con el tiempo.

Se deriva de un balance de masas.

La eliminación de una sustancia se expresa a veces como el inverso de la constante de tiempo que describe su tasa de eliminación del organismo, dividido por su volumen de distribución (o agua corporal total).

En estado estacionario, se define como la tasa de generación de masa de una sustancia (que es igual a la tasa de eliminación de masa) dividida por su concentración en la sangre .

Existe una relación importante entre el aclaramiento, la semivida de eliminación y el volumen de distribución. La constante de velocidad de eliminación de un fármaco${\displaystyle K_{\text{el}}}$es equivalente a la liquidación total dividida por el volumen de distribución

${\displaystyle K_{\text{el}}={\dfrac {Cl_{\text{tot}}}{V_{\text{d}}}}}$

(nótese el uso de Cl y no Κ, para no confundir con${\displaystyle K_{\text{el}}}$). Pero${\displaystyle K_{\text{el}}}$también es equivalente a${\displaystyle \ln 2}$dividido por la tasa de eliminación vida media${\displaystyle t_{1/2}}$,${\displaystyle K_{\text{el}}={\dfrac {\ln 2}{t_{1/2}}}}$. De este modo,${\displaystyle Cl_{\text{tot}}={\dfrac {\ln 2\cdot V_{\text{d}}}{t_{1/2}}}}$Esto significa, por ejemplo, que un aumento en el aclaramiento total resulta en una disminución en la semivida de eliminación, siempre que el volumen de distribución sea constante. ^{[ 8 ]}

Para las sustancias que presentan una unión sustancial a las proteínas plasmáticas , la eliminación generalmente depende de la concentración total (libre + unida a proteínas) y no de la concentración libre. ^{[ 9 ]}

La mayoría de las sustancias plasmáticas tienen reguladas principalmente sus concentraciones libres, que por lo tanto permanecen iguales, por lo que la unión extensa a proteínas aumenta la concentración plasmática total (libre + unida a proteínas). Esto disminuye la depuración en comparación con lo que habría ocurrido si la sustancia no se uniera a proteínas. ^{[ 9 ]} Sin embargo, la tasa de eliminación de masa es la misma, ^{[ 9 ]} porque depende solo de la concentración de sustancia libre, y es independiente de la unión a proteínas plasmáticas, incluso con el hecho de que las proteínas plasmáticas aumentan en concentración en el glomérulo renal distal a medida que el plasma se filtra en la cápsula de Bowman, porque los aumentos relativos en las concentraciones de sustancia-proteína y proteína no ocupada son iguales y por lo tanto no dan una unión neta o disociación de sustancias de las proteínas plasmáticas, dando así una concentración plasmática constante de sustancia libre en todo el glomérulo, lo que también habría ocurrido sin ninguna unión a proteínas plasmáticas.

Sin embargo, en otros órganos distintos de los riñones, donde la eliminación se realiza mediante proteínas de transporte de membrana en lugar de filtración, la unión extensa a proteínas plasmáticas puede aumentar la eliminación al mantener la concentración de sustancia libre bastante constante a lo largo del lecho capilar, lo que inhibe una disminución de la eliminación causada por una menor concentración de sustancia libre a través del capilar.

La ecuación 1 se deriva de un balance de masas :

dónde:

• ${\displaystyle \Delta t}$es un período de tiempo
• ${\displaystyle \Delta m_{\text{body}}}$el cambio en la masa de la toxina en el cuerpo durante${\displaystyle \Delta t}$
• ${\displaystyle {\dot {m}}_{\text{in}}}$es la tasa de ingesta de toxinas
• ${\displaystyle {\dot {m}}_{\text{out}}}$es la tasa de eliminación de toxinas
• ${\displaystyle {\dot {m}}_{\text{gen.}}}$es la tasa de generación de toxinas

En palabras, la ecuación anterior establece: "El cambio en la masa de una toxina dentro del cuerpo (${\displaystyle \Delta m}$) durante algún tiempo${\displaystyle \Delta t}$es igual a la ingesta de toxinas más la generación de toxinas menos la eliminación de toxinas."

Desde

y

La ecuación A1 se puede reescribir como:

Si uno agrupa los términos in y gen. juntos, es decir${\displaystyle {\dot {m}}={\dot {m}}_{\text{in}}+{\dot {m}}_{\text{gen.}}}$y divide por${\displaystyle \Delta t}$El resultado es una ecuación de diferencias :

Si se aplica el límite${\displaystyle \Delta t\to 0}$se obtiene una ecuación diferencial:

Utilizando la regla del producto, esto se puede reescribir como:

Si se supone que el cambio de volumen no es significativo, es decir${\displaystyle C{\frac {dV}{dt}}=0}$, el resultado es la ecuación 1 :

La solución general de la ecuación diferencial anterior (1) es: ^{[ 10 ] [ 11 ]}

Dónde:

• C _o es la concentración al inicio de la diálisis o la concentración inicial de la sustancia/fármaco (después de que se haya distribuido) [mmol/L] o [mol/m ³ ].
• e es la base del logaritmo natural.

El aclaramiento renal se puede medir mediante la recolección cronometrada de orina y el análisis de su composición con la ayuda de la siguiente ecuación (que se deriva directamente de la ecuación ( 10b )):

Dónde:

• K es el aclaramiento [mL/min]
• C _U es la concentración de orina [mmol/L] (en EE. UU. a menudo [mg/mL])
• Q es el flujo de orina (volumen/tiempo) [mL/min] (a menudo [mL/24 h])
• C _B es la concentración plasmática [mmol/L] (en EE. UU. a menudo [mg/mL])

Cuando la sustancia "C" es creatinina, una sustancia química endógena que se excreta únicamente por filtración, la depuración es una aproximación de la tasa de filtración glomerular . La depuración de inulina se utiliza con menos frecuencia para determinar con precisión la tasa de filtración glomerular.

Nota : la ecuación anterior ( 11 ) es válida solo para la condición de estado estacionario. Si la sustancia que se está eliminando no está a una concentración plasmática constante (es decir, no está en estado estacionario), K debe obtenerse de la solución (completa) de la ecuación diferencial ( 9 ).