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Osteorradionecrosis

La osteorradionecrosis (ORN) es una complicación grave de la radioterapia en el tratamiento del cáncer , donde el hueso irradiado se necrosa y queda expuesto. [ 1 ] La ORN ocurr...

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La osteorradionecrosis (ORN) es una complicación grave de la radioterapia en el tratamiento del cáncer , donde el hueso irradiado se necrosa y queda expuesto. [ 1 ] La ORN ocurre con mayor frecuencia en la boca durante el tratamiento del cáncer de cabeza y cuello , y puede aparecer hasta 5 años después de la radiación. [ 2 ] Los signos y síntomas comunes incluyen dolor, dificultad para masticar, trismo , fístulas bucocutáneas y úlceras que no cicatrizan .

La fisiopatología de la ORN es bastante compleja e implica cambios drásticos en el tejido óseo como resultado del daño al ADN y la muerte celular causados ​​por el tratamiento con radiación. [ 3 ] La radioterapia dirigida a las células tumorales también puede afectar a las células normales, [ 4 ] [ 5 ] lo que puede provocar la muerte del tejido óseo. Los avances en la radioterapia han disminuido la incidencia de ORN, estimada en alrededor del 2%. [ 6 ] Ciertos factores de riesgo, como el tamaño y la ubicación del tumor, [ 7 ] [ 8 ] antecedentes de tabaquismo [ 2 ] o diabetes, [ 7 ] y la presencia de enfermedad dental [ 3 ] [ 9 ] pueden afectar las probabilidades de desarrollar ORN.

La osteorradionecrosis es difícil de prevenir y tratar. Las estrategias de prevención actuales se centran en evitar dosis excesivas de radiación y mantener una excelente higiene dental. [ 7 ] Los tratamientos varían según el profesional y la gravedad de la enfermedad, y pueden abarcar desde el tratamiento médico con antibióticos hasta la oxigenoterapia hiperbárica (OHB), pasando por el desbridamiento quirúrgico o la reconstrucción. [ 3 ]

Resonancia magnética que muestra osteorradionecrosis en las vértebras cervicales tras radioterapia para cáncer de laringe .

Hallazgos clínicos

No existen muchos signos clínicos específicos de ORN. [ 10 ] Puede manifestarse inicialmente como un área de hueso expuesto que no cicatriza, o bien, los signos inespecíficos pueden hacerse evidentes antes de esto. Los síntomas varían según el grado de ORN. Los primeros indicadores pueden ser entumecimiento o parestesias en la boca o la mandíbula. Otros signos y síntomas incluyen:

  • Dolor
  • Hinchazón
  • Llaga o úlcera que no cicatriza en la boca
  • Trismo
  • Una fístula extraoral (de la mandíbula a la piel)
  • Infección en las encías/dientes
  • Senos paranasales de drenaje extraoral
  • Linfadenopatía
  • Maloclusión
  • Fractura de mandíbula
  • Secuestro óseo (que se encuentra con mayor frecuencia debajo de la mandíbula)

Si se presentan síntomas, estos deben ser comunicados al médico o al equipo de atención médica del paciente lo antes posible. [ 11 ]

Epidemiología y etiología

Epidemiología

La epidemiología de la osteorradionecrosis ha resultado difícil de estimar, con estudios previos que reportan una incidencia de la enfermedad entre el 4,74 % y el 37,5 %. [ 6 ] Informes más recientes han estimado la incidencia en un 2 %, lo que probablemente se deba a las mejoras en la radioterapia. [ 6 ]

Fisiopatología

La radioterapia destruye el cáncer principalmente al causar daño al ADN que promueve la muerte celular . [ 4 ] [ 5 ] Las células tumorales dentro de un cáncer son especialmente susceptibles al daño por radiación ya que frecuentemente desarrollan mutaciones en los mecanismos de reparación del ADN que permiten a las células normales y sanas recuperarse del daño por radiación. [ 12 ] Sin embargo, dosis excesivas de radiación pueden hacer que incluso las células normales se vean abrumadas por el daño al ADN y conducir a cambios locales en el tejido y necrosis . Los científicos han estado realizando investigaciones sobre los mecanismos exactos de estos cambios para ayudar a crear tratamientos desde que Regaud describió por primera vez la osteorradionecrosis (ORN) en 1922. [ 13 ] Varias teorías contrapuestas han surgido a lo largo de los años con cambios resultantes en los tratamientos aceptados. Inicialmente, se creía que la ORN surgía de una combinación de radiación, trauma e infección. [ 14 ] Según esta creencia, el daño por radiación al hueso causaba que el hueso se debilitara, haciéndolo susceptible a microfracturas causadas por trauma y permitiendo la invasión de bacterias. [ 14 ] Esta teoría situó la ORN en un espectro de enfermedades con la osteomielitis , por lo que se trató principalmente con antibióticos. [ 3 ] En 1983, Robert E. Marx, un destacado cirujano oral y maxilofacial, refutó la noción de que el trauma y la infección fueran requisitos para el desarrollo de la ORN. [ 3 ] Marx propuso que la ORN era el resultado del daño tisular acumulativo causado por la radiación, creando alteraciones en el metabolismo celular y la homeostasis que resultaron en muerte celular y tejidos hipocelulares. [ 15 ] Además, la radiación causa daño a las células endoteliales de la vasculatura local , creando un entorno hipovascular que conduce a una disminución del suministro de oxígeno, lo que resulta en tejidos hipóxicos . [ 15 ] La disminución de la vascularización ayuda a explicar por qué la mandíbula se ve afectada con mayor frecuencia que el maxilar , ya que la mandíbula está irrigada principalmente por la arteria alveolar inferior , mientras que el maxilar está irrigado por varias arterias y tiene un suministro sanguíneo más robusto. [ 16 ]En resumen, Marx creía que la osteorradionecrosis (ORN ) se debía esencialmente a que los tejidos hipocelulares, hipovasculares e hipóxicos se comportaban de manera muy similar a las heridas crónicas que no cicatrizaban. [ 3 ] [ 15 ] Los informes iniciales de Marx y otros que mostraban que el tratamiento con oxígeno hiperbárico (OHB) prevenía la ORN ayudaron a respaldar esta teoría. [ 17 ] Sin embargo, estudios posteriores comenzaron a generar dudas sobre la eficacia de la terapia con OHB y a cuestionar si la teoría de Marx era lo suficientemente completa como para guiar el tratamiento. [ 18 ]

La comprensión actual se guía principalmente por el trabajo de Delanian y Lefaix, quienes propusieron el proceso fibroatrófico inducido por radiación (RIF). [ 19 ] Los avances en las técnicas de laboratorio permitieron a los científicos realizar estudios más detallados de especímenes de ORN. El análisis de las muestras mostró que los tejidos que experimentan ORN pasan por tres fases de la enfermedad: 1) prefibrótica, 2) organizada constitutiva y 3) fibroatrófica tardía. [ 19 ] Durante la fase prefibrótica, la lesión de las células endoteliales secundaria a la radiación causa destrucción de la vasculatura local y reclutamiento de células inflamatorias y fibroblastos a través de citocinas proinflamatorias como TNF-α , FGF-β y TGF-β1 . [ 19 ] Además, los osteoblastos dentro del hueso se dañan y destruyen, lo que conduce a una disminución en la producción de tejido óseo normal. [ 3 ] En la fase organizada constitutiva, los fibroblastos persisten y se convierten en miofibroblastos por estas mismas citocinas, que comienzan a producir matriz extracelular fibrosa (MEC) dentro del hueso afectado. [ 19 ] En consecuencia, el aumento de la producción de MEC por los miofibroblastos junto con la disminución de la producción de osteoide por los osteoblastos da como resultado un tejido óseo debilitado. [ 19 ] Finalmente, durante la fase fibroatrófica tardía, el hueso afectado se vuelve hipocelular a medida que los miofibroblastos comienzan a morir y dejan tras de sí un tejido fibroso débil. [ 19 ] En última instancia, estos tejidos son frágiles y susceptibles al daño por traumatismos o infecciones con poca capacidad de reparación o defensa debido a la falta de vascularización causada durante la fase prefibrótica. [ 19 ] Dada esta comprensión de la fisiopatología de la ORN, los tratamientos actuales están dirigidos a disminuir las citocinas inflamatorias y reducir el daño de los radicales libres al ADN. [ 19 ] [ 20 ]

Factores de riesgo

Los factores de riesgo para la osteorradionecrosis incluyen:

  • Tamaño y ubicación del tumor; el riesgo de desarrollar osteorradionecrosis (ORN) aumenta con tumores más grandes, ya que requieren dosis más altas de radiación para lograr la curación, exponiendo posteriormente los tejidos cercanos a dosis más altas. [ 7 ] Si bien la radioterapia se ha vuelto más dirigida y precisa, los pacientes con tumores ubicados más cerca de la mandíbula (p. ej., cavidad oral) o el maxilar (p. ej., nasofaringe) desarrollarán ORN con mayor frecuencia, ya que es más probable que el hueso se encuentre dentro del campo de radiación. [ 8 ]
  • Dosis y administración de radiación; en términos generales, las dosis más altas de radiación tienen mayor probabilidad de provocar ORN, especialmente cuando las dosis superan los 65 Gy. [ 21 ] Si bien minimizar las dosis de radiación y evitar la radiación excesiva en el hueso puede reducir la ORN, no parece haber mucha evidencia de que las diferentes estrategias de radiación (es decir, radioterapia convencional, IMRT, braquiterapia) reduzcan el riesgo. [ 22 ]
  • El tabaquismo y el consumo de tabaco se asocian con un aumento significativo del riesgo de desarrollar osteorradionecrosis (ORN). [ 2 ] [ 7 ] Este mayor riesgo se atribuye a las propiedades vasoconstrictoras de la nicotina, que, junto con el daño al endotelio causado por la radiación, exacerban la disminución de la perfusión de los tejidos afectados. [ 9 ]
  • Diabetes mellitus ; la diabetes es una causa conocida de enfermedad microvascular , que, al igual que el tabaquismo, puede empeorar el suministro de sangre y la perfusión a los tejidos afectados por la radiación. [ 7 ]
  • Enfermedades dentales y extracciones; los pacientes con mala higiene bucal y enfermedades dentales antes de la radiación, incluidos los pacientes edéntulos y aquellos con dentaduras postizas, son más susceptibles a desarrollar ORN. [ 3 ] [ 9 ] Los dientes enfermos cerca del campo de radiación pueden necesitar ser extraídos, [ 23 ] y deben ser evaluados antes del tratamiento de radiación.

Puesta en escena

El sistema de estadificación puede ser útil como referencia inicial para el manejo después de que se haya establecido un diagnóstico definitivo de ORN. [ 24 ]

Prevención y gestión

Actualmente no existe una prevención ni un tratamiento universalmente aceptados para la osteorradionecrosis (ORN), y en muchos casos depende de la gravedad de la afección. [ 25 ] Actualmente, se han propuesto muchos enfoques preventivos para la ORN, pero aún no se han justificado con evidencia de alta calidad. [ 26 ] Se han realizado estudios para medir la efectividad de las intervenciones actuales. Sin embargo, no hay evidencia suficiente para concluir que un enfoque sea más efectivo que otros. [ 27 ] Esto genera incertidumbre tanto para los médicos como para los pacientes a la hora de decidir el mejor tratamiento. [ 25 ] [ 26 ]

Existen diversas clasificaciones de las etapas de la osteorradionecrosis (ORN) con diferentes criterios de estadificación, siendo la clasificación de Notani la más actualizada. Esta clasificación se basa en los hallazgos radiográficos y clínicos, describiendo la ORN de bajo grado como tratada de forma conservadora y la ORN avanzada, que incluye fracturas patológicas y fístulas orocutáneas, tratada quirúrgicamente. [ 25 ]

Prevención

Antes de la radioterapia

Evaluación dental

Se recomienda un enfoque multidisciplinario para la atención y la evaluación dental antes de que el paciente se someta a radioterapia. [ 28 ] Se ha informado, [ 29 ] que el análisis de pacientes que tienen un régimen preventivo estricto combinado con IMRT no resultó en casos de ORN.

extracciones dentales

Como las extracciones dentales son un factor de riesgo importante en el desarrollo de ORN, se recomendaba extraer todos los dientes antes de la radioterapia. Sin embargo, esto ahora se desaconseja como tratamiento de elección y tiene muchas desventajas. [ 30 ] Según un estudio, la frecuencia de extracciones de ORN antes y después de la radioterapia es casi la misma. [ 23 ] Se recomienda la extracción de dientes con mal pronóstico, generalmente con menos de cinco años de antigüedad, y la planificación debe tener en cuenta los posibles problemas futuros con el cuidado bucal, por ejemplo, si se desarrolla un trismo severo y si se prescribieran prótesis dentales, el traumatismo de las prótesis puede causar ORN. [ 26 ] [ 30 ] También se deben tener en cuenta los deseos del paciente. [ 30 ]

Si es necesario extraer dientes, lo ideal es hacerlo lo antes posible para optimizar la cicatrización antes de la radioterapia. Un estudio recomendó un mínimo de 14 a 21 días antes de la radioterapia. [ 28 ] Sin embargo, no se debe retrasar el inicio de la radioterapia, ya que existe poca diferencia en la frecuencia de osteorradionecrosis (ORN) entre las extracciones pre y post-radioterapia [ 23 ] y se recomienda minimizar el traumatismo durante las extracciones. [ 28 ]

Régimen preventivo

Es importante asegurar que la técnica y el hábito del cepillado dental se mantengan en un nivel óptimo. Los pacientes sometidos a radioterapia de cabeza y cuello pueden experimentar dolor en la boca, por lo que se recomienda un cepillo de dientes de cerdas suaves. También se puede usar enjuague bucal con clorhexidina junto con el cepillado dental, y si irrita demasiado la mucosa, se puede diluir con la misma cantidad de agua. [ 30 ]

También se recomienda un régimen de fluoruro con pasta dental de alto contenido de fluoruro (Duraphat 5000), férulas con gel de fluoruro aplicado durante 10 minutos al día o enjuagues bucales con fluoruro sin alcohol. [ 28 ] Es necesario considerar la condición bucal del paciente y adaptar el tratamiento en consecuencia, ya que puede presentar trismo, lo que impediría el acceso a la parte posterior de la boca con férulas o bandejas de fluoruro. Algunos pacientes también pueden experimentar dificultades para tolerar las pastas dentales y los enjuagues bucales durante un tiempo debido a la alteración del gusto y la ulceración de la mucosa.

También es muy importante que el paciente mantenga un alto nivel de motivación para cuidar su higiene bucal y asistir a las citas dentales, donde un odontólogo podrá realizar un seguimiento durante y después de la radioterapia. Los pacientes deben comprender completamente las preparaciones orales prescritas para aliviar el dolor o la sequedad bucal, a fin de evitar cualquier preparación que pueda dañar los dientes. Cualquier sustituto de la saliva que se administre debe tener un pH neutro. [ 30 ]

Postradioterapia

Los pacientes seguirán siendo susceptibles a la caries por radiación y a la enfermedad periodontal , especialmente si presentan sequedad bucal o dificultad de acceso al cepillarse los dientes. Se deben iniciar los procedimientos restaurativos o periodontales indicados, y los tratamientos endodóncicos deben tener prioridad sobre las extracciones, aunque si hay dificultad para abrir la boca, los tratamientos endodóncicos pueden ser difíciles o imposibles. Cuando se considera que un diente no es restaurable, se puede realizar una decoronación. Si bien se deben evitar las prótesis dentales si el acortamiento del arco dental es manejable, si se requiere o se está utilizando una prótesis, esta debe revisarse periódicamente y se deben realizar ajustes en las zonas de presión para evitar la osteorradionecrosis secundaria al traumatismo de la prótesis. [ 26 ] [ 30 ]

Extracciones post-radioterapia

Se ofrece una recomendación práctica en algunos casos en los que es necesario extraer dientes de la mandíbula después de la radioterapia. [ 31 ] Se debe realizar una evaluación del riesgo de osteorradionecrosis (ORN) en función de la dosis de radiación, la localización y la facilidad de la extracción. Se debe informar al paciente sobre el riesgo y los signos precoces de ORN. Las recomendaciones se enumeran a continuación; sin embargo, existen algunas controversias sobre el régimen antibiótico ideal y el uso de la oxigenoterapia hiperbárica (OHB). [ 30 ]

Resumen de recomendaciones: [ 31 ]

  • Se administra enjuague bucal con clorhexidina al 0,2% antes de la extracción.
  • Antibióticos orales (3 g) administrados 1 hora antes de la extracción (en caso de alergia, 600  mg de clindamicina).
  • Amoxicilina 250  mg 3 veces al día o metronidazol 200  mg 3 veces al día durante 3 a 5 días después de la cirugía.
  • Las extracciones deben completarse con el menor trauma posible, y en extracciones simples de dientes móviles
  • Cierre primario para dientes firmes, mediante un colgajo perióstico mínimo y alveolectomía.
  • Un operador experimentado
  • Posiblemente, oxigenoterapia hiperbárica preoperatoria para molares mandibulares en zonas de alta radiación.
  • Realizar una revisión 5 días después de la extracción y una revisión semanal posterior hasta que la cicatrización esté completa.
antibióticos

La mayoría de los estudios sobre ORN han recomendado el uso de antibióticos profilácticos cuando se requieren extracciones después de la radioterapia, aunque no existe un consenso universal sobre la elección, el momento y la duración del régimen antibiótico. [ 32 ]

En un estudio, se descubrió que en los casos posteriores a 1986, la incidencia de ORN después de extracciones posteriores a la radioterapia fue del 3,6 % en los casos en los que se prescribieron antibióticos y del 2,6 % al 3,4 % en los casos en los que no hay informe sobre la prescripción de antibióticos, lo que no muestra diferencias en la reducción del riesgo de ORN y posiblemente sugiere reconsiderar el régimen antibiótico para prevenir la ORN. [ 33 ]

Terapia de oxígeno hiperbárico

Los resultados desde 1986 han mostrado tasas mucho más bajas de incidencia de ORN, incluso sin HBO (3,1-3,5%) e incluso una tasa ligeramente más alta para pacientes con HBO (4,0%). [ 33 ] El uso profiláctico de HBO se ha recomendado en algunos estudios [ 34 ] [ 31 ] y una revisión Cochrane sugiere evidencia de cierta reducción en ORN. [ 35 ] Sin embargo, otros no están de acuerdo con el uso de HBO profiláctico debido a la evidencia insuficiente. [ 36 ] La mayoría de los cirujanos maxilofaciales británicos que participaron en una encuesta recomendaron HBO profiláctico pero los protocolos son variados. [ 37 ]

Gestión

Conservador

  • Enjuagues bucales antisépticos: Los enjuagues bucales como la clorhexidina acuosa al 0,02 % y la solución salina pueden utilizarse en la osteorradionecrosis aguda junto con analgésicos y antiinflamatorios. [ 25 ]
  • Antibióticos: Para eliminar la infección en la región, se pueden prescribir tetraciclinas debido a su absorción selectiva por el hueso. [ 25 ] También se pueden usar antibióticos de penicilina debido a su contaminación superficial con bacterias orales. [ 17 ]
  • Terapia de ultrasonido: Introducida por primera vez como modalidad de tratamiento en 1992, [ 10 ] implica la aplicación de ondas sonoras de alta frecuencia para inducir la angiogénesis y mejorar la circulación sanguínea a los músculos. [ 38 ] [ 39 ] Harris demostró que el 48% de los casos mostraron curación cuando se aplicaron 15 minutos de terapia de ultrasonido diariamente en la piel afectada por ORN, en combinación con desbridamiento. [ 10 ]
  • Terapia de oxígeno hiperbárico (TOH): Descrita por primera vez en 1973, la TOH se concibió como un tratamiento complementario para la osteorradionecrosis (ORN). [ 40 ] La base teórica de este tratamiento radicaba en que provoca un aumento de la tensión de oxígeno tisular y una mejora en la síntesis de colágeno, la angiogénesis y la epitelización. [ 41 ] Sin embargo, su uso como único método para el tratamiento de la ORN es controvertido. Existe escasa evidencia que demuestre algún beneficio clínico, y es posible que no tenga una diferencia terapéutica significativa con respecto a un placebo. [ 25 ]

Quirúrgico

  • Enfoque multidisciplinario (HBO + Cirugía): Algunos estudios han demostrado el respaldo de combinar la terapia HBO con un enfoque quirúrgico para tratar la ORN. [ 42 ] Esto se hace para mejorar la circulación sanguínea local, con resección del hueso necrótico y reconstrucción con un colgajo libre. [ 25 ]  Sin embargo, algunos estudios aún afirman la falta de beneficio de la terapia HBO. [ 43 ] No revitaliza el hueso muerto, por lo que la reconstrucción microvascular sin el uso de terapia HBO sigue siendo un método exitoso para tratar la ORN. [ 44 ]
  • Cirugía: Los procedimientos involucrados en el tratamiento quirúrgico de la ORN son los siguientes: Extracción de pequeños secuestros, secuestrectomía, alveolectomía con cierre primario, cierre de fístula orocutánea y resecciones grandes. El tratamiento quirúrgico suele ser necesario en casos de enfermedad avanzada, [ 11 ] o si las medidas conservadoras no funcionan. [ 25 ] Los métodos utilizados para reconstruir estructuras anatómicas incluyen placas, injertos óseos autólogos, colgajos regionales y transferencia de tejido libre. [ 11 ] Se sabe que los colgajos óseos vascularizados son el modo de reconstrucción más eficaz. [ 11 ]  

Enfoque terapéutico

La investigación para tratar la osteorradionecrosis a nivel molecular ha aumentado gracias a los avances en el campo de la medicina. Los métodos farmacológicos para tratar la osteorradionecrosis que se enumeran a continuación se desarrollaron para tratar los factores etiológicos.

  • La pentoxifilina es un derivado de la metilxantina que induce la vasodilatación y aumenta la flexibilidad de los eritrocitos, lo que resulta en un mayor flujo sanguíneo. [ 45 ] También posee actividad anti-factor de necrosis tumoral α y reduce la cascada de citocinas que facilita el proceso de ORN. [ 46 ] Sin embargo, la pentoxifilina no está indicada para el tratamiento a largo plazo de la ORN.
  • Los tocoferoles pueden presentarse en diversas formas. Su forma alfa, también conocida como vitamina E, posee propiedades antioxidantes que inhiben la agregación plaquetaria. [ 47 ] El alfa-tocoferol también es capaz de eliminar especies reactivas de oxígeno implicadas en el proceso de la enfermedad ORN, al inducir la peroxidación de la membrana celular. [ 3 ]
  • El clodronato es un bisfosfonato no nitrogenado que se utiliza en el tratamiento de numerosas enfermedades, como el hiperparatiroidismo, la osteoporosis y el mieloma múltiple. [ 25 ] El clodronato actúa inhibiendo la resorción ósea, debido a la reducción de la actividad y la cantidad de osteoclastos. [ 48 ] El clodronato también actúa directamente sobre los osteoblastos, lo que aumenta la formación ósea y reduce el crecimiento de los fibroblastos. [ 49 ]

Referencias

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