Otilimab

Otilimab (códigos de desarrollo MOR103 y GSK3196165 ) es un anticuerpo totalmente humano desarrollado por la empresa de biotecnología MorphoSys . ^{[ 1 ]} También se le conoce como anticuerpo HuCAL, siendo HuCAL la abreviatura de Human Combinatorial Antibody Library (Biblioteca Combinatoria de Anticuerpos Humanos) y una tecnología utilizada para generar anticuerpos monoclonales. Otilimab está dirigido contra el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF), una glicoproteína monomérica que funciona como una citocina que promueve tanto la proliferación como la activación de macrófagos y neutrófilos .

Otilimab, como anticuerpo monoclonal , se une específicamente al GM-CSF, que se neutraliza y queda incapacitado para unirse a las células inflamatorias diana, permitiendo así su proliferación y activación. No se produce, por consiguiente, la inducción de inflamación (a través de citocinas como TNF-α, IL-1 e IL-6), quimiotaxis (mediante quimiocinas como IL-8), degradación tisular (causada, por ejemplo, por _{MMP y} H₂O₂ ) ni respuesta de linfocitos T y B (tras un aumento en el nivel de MHC II ).

Más allá de su papel en las vías inmunitarias naturales, se ha demostrado que el GM-CSF está implicado en enfermedades autoinmunes como la esclerosis múltiple (EM) y la artritis reumatoide (AR), en las que los niveles de GM-CSF se elevan y median una mayor producción de elementos proinflamatorios ( citoquinas , quimiocinas , proteasas ). También se sabe que este factor está implicado en la osteoartritis de la mano. Por ello, se ha investigado su potencial como diana molecular para el tratamiento de estas enfermedades, especialmente mediante inmunoterapia, como la terapia con anticuerpos monoclonales, que ha demostrado ser eficaz contra las enfermedades autoinmunes.

Ya existen tratamientos para la artritis reumatoide mediante anticuerpos monoclonales (por ejemplo, infliximab y adalimumab ). Estos fármacos no actúan sobre el GM-CSF, sino sobre el TNF-α, otra citocina implicada en la enfermedad. Sin embargo, la importante función del TNF-α en la inmunidad hace que su supresión sea delicada: disminuye las defensas inmunitarias de los pacientes tratados frente a posibles nuevas infecciones y puede permitir la reactivación de infecciones latentes como la hepatitis B y la tuberculosis . El número de casos notificados de efectos secundarios graves, incluso mortales, ha llevado a la FDA a recomendar una monitorización estricta de los pacientes antes y durante el tratamiento con fármacos inhibidores del TNF. No obstante, otra forma de evitar estos resultados podría ser actuar sobre una citocina alternativa.

En la esclerosis múltiple (EM), el GM-CSF es producido por linfocitos T cooperadores ( Th1 y Th17 ). Este factor puede atravesar la barrera hematoencefálica (BHE) y unirse al CD52 en la superficie de los macrófagos. Junto con otros eventos proinflamatorios, participa en el proceso inflamatorio del sistema nervioso central (SNC) que suele presentarse en la EM.

Existen numerosos anticuerpos monoclonales que se utilizan en el tratamiento de la esclerosis múltiple: natalizumab (que actúa sobre la integrina α4), daclizumab y alemtuzumab (ambos se unen a CD25, la subunidad α del receptor de IL-2 en la superficie de los linfocitos maduros ), ocrelizumab (que actúa sobre el marcador CD20 en las células B). ^{[ 2 ]} Sin embargo, los frecuentes efectos adversos notificados, incluidos los fenómenos autoinmunes secundarios, ^{[ 3 ]} sugieren que el descubrimiento de una nueva diana molecular para la terapia con anticuerpos monoclonales sería bienvenido en la investigación para un tratamiento mejorado contra la EM.

Otilimab se encuentra actualmente en ensayos clínicos para determinar si podría utilizarse como tratamiento y, hasta el momento, ha demostrado ser generalmente bien tolerado tanto por pacientes con esclerosis múltiple remitente-recurrente (EMRR) como por pacientes con esclerosis múltiple secundaria progresiva (EMSP). De hecho, la mayoría de los eventos adversos emergentes del tratamiento (EAET) observados fueron de leves a moderados. Tampoco hay evidencia de inmunogenicidad : no se detectaron anticuerpos anti-otilimab en los pacientes tras el tratamiento. Estos resultados proporcionan evidencia de Clase I con respecto a la tolerancia aceptable en pacientes con EM y revelan que otilimab sigue siendo un candidato idóneo para el tratamiento de la esclerosis múltiple ^{[ 4 ].}