Péptido P3

El péptido p3, también conocido como péptido beta-amiloide (Aβ) _17-40/42, es el péptido resultante de la escisión de la proteína precursora amiloide ( APP ) por las secretasas α y γ . Se sabe que es el principal componente de las placas difusas observadas en los cerebros de pacientes con enfermedad de Alzheimer (EA) y de las placas pre- amiloides en personas con síndrome de Down . Sin embargo, el papel del péptido p3 en estas enfermedades aún no se conoce con certeza. ^{[ 2 ]}

Existe poca información sobre la composición y estructura del péptido p3, y la mayor parte se refiere a características relacionadas con su papel en la enfermedad de Alzheimer. El p3 puede presentarse como un péptido de 24 o 26 residuos, dependiendo de la escisión realizada por la gamma secretasa . El péptido de 26 residuos presenta la siguiente secuencia:

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En relación con la estructura secundaria del péptido p3, se cree que, tras la escisión por las α- y γ-secretasas y su extracción de la membrana , se transformaría rápidamente de la conformación de α-hélice que presenta cuando forma parte de la secuencia APPsα a una estructura de β-horquilla . Posteriormente, este monómero altamente hidrofóbico evolucionaría rápidamente hacia fibrillas sin formas intermedias solubles , las cuales están relacionadas con la estructura amiloide . La principal razón por la que el p3 no se agrega en formas amiloidogénicas, a diferencia del Aβ , es que el dominio N-terminal Aβ _1–16 , presente en la secuencia del Aβ pero no en la del p3, protege el núcleo hidrofóbico de los oligómeros de la disolución por el medio acuoso. Por lo tanto, es probable que los oligómeros del péptido p3 expongan residuos hidrofóbicos al agua y sean menos estables. En consecuencia, los determinantes estructurales del péptido p3 pueden ensamblarse en fibrillas, pero no se han identificado formas oligoméricas. Por eso el péptido p3 representa la forma benigna de amiloide. ^{[ 4 ]}

La energía juega un papel muy importante en los péptidos p3. Mientras que los modelos de Aβ tienen una energía fuertemente negativa , los modelos oligoméricos de p3 tienen una positiva. Otra característica que debe señalarse es que los péptidos p3 tienen más superficies hidrofóbicas expuestas al solvente (60%) que los oligómeros de Aβ (20%), por lo que las áreas de superficie enterradas no son tan grandes dentro de los oligómeros de p3 (30%) como en los oligómeros de Aβ. Estas evidencias muestran que la energía esperada de los modelos oligoméricos de p3 basados ​​en Aβ es siempre positiva y que estos modelos exponen parches hidrofóbicos al solvente y entierran una pequeña proporción de su superficie accesible dentro de los intermedios oligoméricos. Teniendo en cuenta estos hechos, podemos afirmar que la existencia de oligómeros de p3 es termodinámicamente desfavorable, lo que sugiere que el péptido p3 no puede formar oligómeros solubles estables de la misma manera que lo hace Aβ. La solución de p3 no puede ensamblarse en oligómeros estables como lo hace Aβ _1–42 a la misma concentración. Por lo tanto, es muy posible que p3 no pueda durar mucho tiempo por sí mismo, evolucionando rápidamente hacia formas fibrilares que oculten parches hidrofóbicos expuestos. ^{[ 4 ]}

En algunas investigaciones se han analizado péptidos p3 mediante técnicas de Western blot . Se utilizaron anticuerpos primarios para reconocer los residuos Aβ _1-16 . Inesperadamente, se descubrió que estos residuos no presentaban ninguna señal. Esto confirma la ausencia del dominio N-terminal Aβ _1-16 en los péptidos p3. ^{[ 4 ]}

El péptido p3 se genera a partir de la secuencia 17-40 o 17-42 de la proteína precursora amiloide ( APP ), que es una proteína de membrana integral de tipo I involucrada en las sinapsis de las neuronas en muchos tejidos humanos . En condiciones fisiológicas normales , la APP es procesada por tres enzimas proteolíticas diferentes : α- , β- y γ-secretasas . Primero, la molécula de APP es cortada por la α-secretasa o la β-secretasa, y producirá dos moléculas diferentes en cada caso. Estos productos son respectivamente APPsα o α-CTF, cuando son cortados por la α-secretasa, o APPsβ y β-CTF, cuando son procesados ​​por la β-secretasa. Los derivados de APPs se envían al espacio extracelular , mientras que los CTF permanecen anclados a la membrana plasmática . Luego, los fragmentos α- y β-CTF son procesados ​​por la γ-secretasa, dando como resultado los péptidos p3 y Aβ respectivamente, y liberando en ambos casos un fragmento peptídico citoplasmático conocido como dominio intracelular de la APP (AICD). Tanto p3 como Aβ se envían al medio extracelular. ^{[ 4 ]}

Se sabe que el péptido p3 desempeña un papel en la enfermedad de Alzheimer y el síndrome de Down , aunque aún no se ha determinado con claridad.

Para estudiar la función del péptido p3 en la enfermedad de Alzheimer (EA), se han utilizado técnicas de localización con anticuerpos específicos para determinar su ausencia o escasez en cerebros de personas mayores sin EA. Se ha descubierto que el péptido p3 es frecuente en áreas específicas del cerebro con EA , en forma de depósitos difusos y en un subconjunto de neuritis distrófica , ambas localizadas en el sistema límbico del lóbulo temporal . ^{[ 5 ]}

Aunque el péptido p3 puede ensamblarse en agregados fibrilares , sus propiedades hidrofóbicas le impiden permanecer en formas oligoméricas . Esto podría explicar por qué el p3 no tiene impacto en la función sináptica y, por lo tanto, en la enfermedad de Alzheimer, ya que es un producto no amiloidogénico de la APP. ^{[ 4 ]}

A pesar de esto, se ha demostrado que p3 desempeña un papel en la formación de depósitos o lesiones no fibrilares asociados con el síndrome de Down (SD), otro trastorno neurológico que progresa a un ritmo más rápido que la enfermedad de Alzheimer (EA). En consecuencia, los pacientes con SD tienen tres copias del gen APP , al igual que tienen tres copias del cromosoma 21 , por lo que APP se sobreexpresa en el cerebro y la EA se desarrolla a una edad temprana. La alteración de la función normal de APP en la EA y, por consiguiente, en el SD, incluyendo la sobreexpresión o procesos alterados, es la explicación más probable para la formación de placas amiloides y la posterior pérdida neuronal y demencia , asociadas a la memoria , la desorientación espacial y el deterioro de la capacidad intelectual . ^{[ 2 ]}

Dado que la proteína p3 no ha sido estudiada en profundidad, existen diferentes opiniones sobre su función en el cerebro.

Se cree que los péptidos P3 desempeñan un papel en la muerte neuronal y en la respuesta inflamatoria aumentada en la EA y el DS, ya que se ha demostrado que el tratamiento de células con el fragmento p3, inducido por la fosforilación de las quinasas N-terminales de c-Jun ( JNK ) , está implicado en la apoptosis de las células neuronales y causa la muerte de las células de neuroblastoma humano SH-SY5Y e IMR-32 . ^{[ 6 ]}