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Inhibidor del activador del plasminógeno-2

El inhibidor del activador del plasminógeno-2 (PAI placentario, SerpinB2, PAI-2), un inhibidor de la serina proteasa perteneciente a la superfamilia de las serpinas , es un fact...

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El inhibidor del activador del plasminógeno-2 (PAI placentario, SerpinB2, PAI-2), un inhibidor de la serina proteasa perteneciente a la superfamilia de las serpinas , es un factor de coagulación que inactiva el activador tisular del plasminógeno y la uroquinasa . Está presente en la mayoría de las células, especialmente en monocitos y macrófagos . El PAI-2 existe en dos formas: una forma extracelular glicosilada de 60 kDa y una forma intracelular de 43 kDa.

Fibrinólisis (simplificada). Las flechas azules indican estimulación y las rojas, inhibición.

Durante el embarazo, solo se detecta en cantidades en sangre , ya que es producido por la placenta , lo que podría explicar parcialmente el aumento de la incidencia de trombosis durante la gestación. La mayor parte del PAI-2 expresado permanece sin secretar debido a la presencia de un péptido señal interno ineficiente.

Interacciones

Se ha informado que PAI-2 se une a una serie de proteínas intracelulares y extracelulares. Aún existe controversia sobre si la función fisiológica de PAI-2 es la inhibición de la proteasa extracelular uroquinasa y/o si PAI-2 posee actividades intracelulares. Al menos una de las funciones fisiológicas de PAI-2 podría estar relacionada con la regulación de la inmunidad adaptativa. [ 5 ]

Estructura y polimerización

Al igual que otras serpinas, PAI-2 tiene tres láminas beta (A, B, C) y nueve hélices alfa (hA-hI). [ 6 ] [ 7 ] Se ha resuelto la estructura de mutantes de PAI-2, en los que se elimina el bucle de 33 aminoácidos que conecta las hélices C y D. Este bucle CD es particularmente flexible y difícil de estabilizar, ya que se sabe que el bucle se transloca hasta 54 Å durante la formación de enlaces disulfuro intramoleculares. [ 8 ] Además del bucle CD, los motivos notables incluyen el bucle del centro reactivo (RCL) que abarca los aminoácidos 379-383 y una secuencia señal hidrofóbica N-terminal.

Bucle del centro reactivo (RCL) del inhibidor del activador del plasminógeno-2. Representación en PyMol del PDB 2ARR.

A pesar de sus objetivos inhibitorios similares, PAI-2 está filogenéticamente distante de su homólogo, el inhibidor del activador del plasminógeno-1 (PAI-1). Como miembro de la familia de serpinas relacionadas con la ovoalbúmina, PAI-2 es genéticamente similar a la ovoalbúmina de pollo ( Gallus gallus ) y es un homólogo cercano en mamíferos. [ 9 ] Tanto la ovoalbúmina como PAI-2 se secretan a través de péptidos señal de secreción no escindidos, aunque la secreción de PAI-2 es relativamente mucho menos eficiente. [ 10 ]

PAI-2 existe en tres estados poliméricos: monomérico, polimerígeno y polimérico (estado inactivo). La polimerización ocurre mediante un mecanismo denominado "lámina-bucle", en el que el RCL de una molécula se inserta secuencialmente en la lámina A-beta de la siguiente molécula. Este proceso ocurre preferentemente cuando PAI-2 está en su forma polimerígena, que se estabiliza mediante un enlace disulfuro entre Cys-79 (ubicado en el bucle CD) y Cys-161. [ 11 ] Cuando PAI-2 está en su forma monomérica, el bucle CD está muy desfasado para este enlace disulfuro, y debe desplazarse 54 Å para acercarse lo suficiente a Cys-161. Sin embargo, dado que el bucle CD es bastante flexible, las formas monomérica y polimerígena son totalmente interconvertibles, y un estado puede ser favorecido sobre el otro alterando el entorno redox de la proteína. [ 8 ] La polimerización de PAI-2 ocurre espontáneamente en condiciones fisiológicas, por ejemplo, en el citosol de las células placentarias. [ 12 ] El PAI-2 citosólico tiende a ser monomérico, mientras que el PAI-2 en los orgánulos secretores (que tienden a ser más oxidantes que el citosol) es más propenso a la polimerización. [ 11 ] Por estas razones combinadas, se cree que el PAI-2 puede detectar y responder al potencial redox ambiental. [ 8 ]

Mecanismo

PAI-2 utiliza un mecanismo de inhibición suicida (un mecanismo común para las serpinas) para inactivar irreversiblemente el activador tisular del plasminógeno y la uroquinasa. [ 6 ] Primero, la serina proteasa diana se une a PAI-2 y cataliza la escisión del RCL, entre los residuos Arg-380 y Thr-381. En este punto, son posibles dos resultados: la proteasa escapa, dejando un PAI-2 inactivo; o la proteasa forma un complejo permanente unido covalentemente con PAI-2, en el que la proteasa se distorsiona significativamente.

Funciones biológicas

Aunque la PAI-2 extracelular (glicosilada) regula la fibrinólisis, aún no está claro si esta función inhibitoria es la principal de la PAI-2. La PAI-2 es predominantemente intracelular. El péptido señal secretor de la PAI-2 es relativamente ineficiente, quizás por diseño evolutivo, ya que varias mutaciones en la secuencia señal pueden aumentar significativamente la eficiencia de la secreción. [ 10 ] La PAI-2 es indetectable en el plasma adulto y generalmente solo se detecta durante el embarazo, en leucemias mielomonocíticas o en el líquido crevicular gingival; además, la PAI-2 es un inhibidor más lento que su homólogo PAI-1 por órdenes de magnitud (basado en constantes de velocidad de segundo orden). [ 13 ] Por otro lado, las funciones intracelulares detalladas de la PAI-2 aún no se han establecido de manera concluyente.

La PAI-2 se regula positivamente tanto durante el embarazo como durante las respuestas inmunitarias. Durante el embarazo, la PAI-2 está particularmente presente en la decidua y el líquido amniótico , donde puede proteger las membranas de la digestión y ayudar en la remodelación de los tejidos fetales y uterinos. [ 14 ] La PAI-2 ayuda a la PAI-1 a regular la fibrinólisis y puede ayudar a prevenir la sobreexpresión de la PAI-1, que aumenta el riesgo de trombosis. [ 14 ] [ 15 ] A lo largo del embarazo, la concentración plasmática de PAI-2 aumenta desde niveles casi indetectables hasta 250  ng/mL (principalmente en forma glicosilada). [ 13 ]

Entre las células inmunitarias, los macrófagos son los principales productores de PAI-2, ya que tanto las células B como las células T no producen cantidades significativas. [ 16 ] El PAI-2 desempeña un papel en las respuestas inflamatorias e infecciones, posiblemente en la regulación negativa de las células T que secretan IgG2c e interferón tipo II . [ 16 ]

Debido a su posición en el cromosoma 18 cerca del protooncogén bcl-2 y varias otras serpinas, se ha investigado el papel de PAI-2 en la apoptosis , pero la evidencia actual sigue siendo inconclusa. [ 13 ] [ 17 ] Un estudio reciente sugiere que PAI-2 puede ser un objetivo directo y activador de p53 , y puede estabilizar directamente p21 ; además, la expresión de PAI-2 aumenta en fibroblastos senescentes y puede detener el crecimiento de fibroplastos jóvenes. [ 18 ]

Posibles funciones en el cáncer

El papel de PAI-2 en el crecimiento y la metástasis del cáncer es complejo, ya que PAI-2 puede tener efectos tanto promotores como inhibidores del tumor. Cabe destacar que es la alta expresión de PAI-2 por las células tumorales, y no el organismo huésped, la que influye en el crecimiento del cáncer. [ 19 ] Las células cancerosas pueden facilitar la exportación de PAI-2 a través de micropartículas . [ 19 ]

PAI-2 proporciona protección a las células cancerosas contra la muerte celular inducida por plasmina, que puede ejercer un efecto letal sobre los tumores. Esta protección es particularmente relevante en las metástasis cerebrales, que tienden a expresar altos niveles de PAI-2 y neuroserpina , y cuyo crecimiento puede inhibirse parcialmente mediante la eliminación de PAI-2. [ 20 ] Debido a su alta expresión en las células tumorales, PAI-2 se ha utilizado para rastrear y estudiar la propagación de células de melanoma angiotrópico. [ 21 ]

Aunque la expresión de PAI-2 puede promover la metástasis cerebral, en otros casos una alta expresión de PAI-2 disminuye significativamente la metástasis pulmonar y en otros órganos. [ 19 ] [ 22 ] Los efectos particulares de PAI-2 sobre la metástasis pueden depender del tipo de cáncer y su localización en el cuerpo.

Véase también

Referencias

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