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secuencia PEST

UNA VISIÓN GENERAL Las secuencias PEST son secuencias peptídicas ricas en prolina (P), ácido glutámico (E), serina (S) y treonina (T) [ 1 ] . Las secuencias PEST regulan los niv...

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UNA VISIÓN GENERAL

Las secuencias PEST son secuencias peptídicas ricas en prolina (P), ácido glutámico (E), serina (S) y treonina (T) [ 1 ] . Las secuencias PEST regulan los niveles enzimáticos al modificar la velocidad de degradación de la enzima. Se caracterizan por su corta vida media , a menudo inferior a dos horas [ 1 ] . Se analizaron diez proteínas diferentes con vidas medias inferiores a dos horas. Con una excepción, todas contenían una o más secuencias PEST [ 1 ] . Se analizaron 35 proteínas con una vida media entre veinte y doscientas veinte horas, y solo tres contenían una región PEST [ 1 ] . Este estudio sugirió que las regiones PEST están directamente correlacionadas con la rápida proteólisis de las proteínas en las que se encuentran. Las aplicaciones comunes de las secuencias PEST incluyen oncogenes , factores de transcripción , quinasas de proteínas , enzimas y componentes clave de las vías de señalización.

ESTRUCTURA Y FUNCIÓN

Una región PEST tiene una longitud de entre doce y sesenta residuos y contiene al menos una P, una E o D y una S o T [ 1 ] . Además de contener los residuos necesarios, todas las secuencias PEST comparten algunas características. En la mayoría de las secuencias PEST, el residuo de prolina se encuentra en una cavidad hidrofóbica. Esto significa que el residuo de prolina tendrá residuos no polares, como glicina (G) y alanina (A), a ambos lados. Además, todos son bucles superficiales o extensiones terminales, lo que les permite ser accesibles para modificaciones. Las secuencias PEST son predominantemente hidrofílicas [ 2 ] , por lo que sobresalen de la cavidad hidrofóbica que habitan. Las secuencias PEST pueden encontrarse en cualquier parte de un polipéptido, pero suelen estar cerca del extremo N o del extremo C.

DETECCIÓN

Se desarrolló una herramienta para determinar la ubicación y la fuerza de las secuencias PEST, y se llama PEST-FIND [ 3 ] . PEST-FIND examina los polipéptidos y les asigna una "puntuación PEST" basada en la fuerza de la secuencia PEST en el polipéptido. Las puntuaciones PEST van de -50 a +50, con +50. Cuantos más residuos de P, E, S y T, mayor será la puntuación PEST o más cerca estará de +50 [ 3 ] . Un problema común con este programa informático es que la puntuación PEST no ayuda a diferenciar el patrón de aminoácidos . Las secuencias de péptidos con diferentes patrones de P, E, S y T pueden tener la misma puntuación PEST. Algunos patrones PEST comunes incluyen PSEE, PSESEP, PSS y PY [ 1 ] . La Y en PY es la abreviatura de tirosina y actúa como un sustituto adecuado porque también sirve como sitio para la fosforilación ( modificación postraduccional ).

CARACTERÍSTICAS DE LAS SECUENCIAS DE PLAGAS

La función de una secuencia PEST como marcador proteolítico de degradación se demostró mediante la eliminación de secuencias PEST de proteínas con vidas medias cortas. En un caso específico, la secuencia PEST se escindió de la ODC de ratón (mODC) alrededor del extremo C-terminal [ 4 ] . Se encontró que la proteína acortada era casi diez veces más estable que la enzima nativa [ 4 ] . Esta prueba se repitió tanto en levadura como en ciclinas , obteniéndose los mismos resultados [ 4 ] . La función de las regiones PEST también se demostró mediante un cambio de un solo aminoácido. Si un aminoácido que no pertenece a la región PEST reemplaza a una prolina, ácido glutámico, serina o treonina (especialmente prolina y treonina), la degradación se inhibe significativamente. Estos estudios no solo demuestran la función, sino que también indican que las regiones PEST son trasplantables. La teoría de las secuencias PEST trasplantables se puso a prueba extrayendo las regiones PEST del extremo C de mODC y transfiriéndolas a Trypanosoma ODC [ 4 ] . La proteína Trypanosoma ODC se degradó rápidamente, lo que demostró la teoría [ 4 ] . Este trasplante se replicó en un par de proteínas más estables y, de manera similar, cada una se degradó rápidamente.

Algunas secuencias PEST son señales proteolíticas constitutivas, mientras que otras son condicionales. Existen muchos ejemplos de señales proteolíticas PEST condicionales, todas con diferentes vías de activación. Uno de los ejemplos más conocidos es el fitocromo . Antes de activarse, el fitocromo existe en su forma oscura con una vida media de 100 horas [ 4 ] . Tras la absorción de luz, la vida media se reduce de 100 horas a 1 hora [ 4 ] . La absorción de luz provoca la isomerización de la proteína entre los aminoácidos 323 y 361 [ 4 ] . Esta isomerización revela la secuencia PEST que había estado oculta en el isómero original , y se inicia la degradación.

La hipótesis actual sobre la vía que utilizan las secuencias PEST es la degradación mediada por el proteasoma 26S y la ubiquitina [ 4 ] . Esta vía funciona marcando la proteína con moléculas de ubiquitina que el proteasoma 26S reconoce [ 5 ] . El proteasoma 26S, impulsado por ATP , despliega la proteína marcada y descompone el área objetivo en péptidos más pequeños [ 4 ] .

PROTEÍNAS NUCLEARES QUE CONTIENEN PLAGAS (PCNP) Y APLICACIONES MODERNAS

Una proteína nuclear es una proteína que se encuentra en el núcleo de una célula y desempeña un papel crucial en la ejecución de funciones nucleares, como la transducción de señales y la regulación génica [ 6 ] . Una proteína nuclear que contiene PEST (PCNP) es una proteína nuclear pequeña con 178 residuos de aminoácidos que contiene dos secuencias PEST. Las PCNP participan en la regulación celular, así como en la intervención del crecimiento tumoral [ 7 ] . Se ha encontrado que la PCNP se expresa en altos niveles en algunos tumores malignos ( cáncer de cuello uterino , recto y pulmón ) [ 6 ] . Se han encontrado correlaciones entre las PCNP y vías de señalización prominentes, como la vía PI3K/AKT/mTOR [ 8 ] , una vía de desregulación clave en muchos cánceres, así como un regulador esencial de la proliferación celular , el metabolismo y la muerte celular ( apoptosis ). La sobreexpresión de PCNP aumenta los niveles de expresión de las tres vías en la vía PI3K/AKT/mTOR. Esta correlación se vuelve particularmente relevante en las células de adenocarcinoma de pulmón [ 8 ] , ya que la sobreexpresión de PI3K/AKT/mTOR en estas células promueve tanto la autofagia como el crecimiento tumoral. La subexpresión inhibe el crecimiento de las células de adenocarcinoma de pulmón. Sin embargo, se encontró que la sobreexpresión de PCNP reduce la proliferación celular de las células de neuroblastoma [ 9 ] . La subexpresión de PCNP en las células de neuroblastoma revirtió este efecto [ 9 ] .

Las PCNP también participan en la vía de transición epitelio-mesenquimal (EMT), una vía que marca la transición de células madre epiteliales a células metastásicas [ 8 ] . A través de esta vía, las PCNP promueven el crecimiento de tumores ováricos al activar la vía EMT. La vía EMT está interconectada con la vía Wnt/β-catenina, otra vía en la que las PCNP desempeñan un papel [ 8 ] . La sobreexpresión de PCNP en células de cáncer de ovario, a través de la vía Wnt, promueve la proliferación de células metastásicas [ 8 ] . Esto ocurre mediante el mecanismo de unión de una PCNP a β-catenina, lo que provoca la translocación nuclear de β-catenina, activando así aún más la vía de señalización Wnt/β-catenina [ 8 ] . Lo contrario también es cierto; la disminución de la expresión de PCNP redujo el crecimiento y la migración celular en células de cáncer de ovario. Gracias a la investigación sobre las PCNP en diferentes carcinomas , esto se ha convertido en un nuevo objetivo para los tratamientos terapéuticos contra el cáncer .

Referencias

  1. 1 2 3 4 5 6 Rechsteiner, M. (1988). Regulación de los niveles enzimáticos por proteólisis: El papel de las regiones de plaga. Advances in Enzyme Regulation , 27 , 121–131. https://doi.org/10.1016/0065-2571(88)90014-3
  2. ↑ Khan, NH, Shahid, M., Wang, W., Khatak, S., Ngowi, EE, Mahmoud, SS, Chen, H., Qian, L., Qin, Y., Li, T., Zubair, M., Fazry, S., Wu, D., Zhang, CY, & Ji, X. (2022). Estudio estructural, funcional, filogenético y de simulación de dinámica molecular de la proteína nuclear que contiene PEST: una perspectiva de la ciencia electrónica. Gene & Protein in Disease , 1 (1), 65. https://doi.org/10.36922/gpd.v1i1.65
  3. 1 2 Sekhar, KR, & Freeman, ML (1998). Secuencias de peste en proteínas involucradas en vías de señalización de nucleótidos cíclicos. Journal of Receptors and Signal Transduction , 18 (2–3), 113–132. https://doi.org/10.3109/10799899809047740
  4. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Rechsteiner, M. , & Rogers, SW (1996). Secuencias PEST y regulación por proteólisis. Trends in Biochemical Sciences , 21 (7), 267–271. https://doi.org/10.1016/s0968-0004(96)10031-1
  5. ↑ Livneh, I., Cohen-Kaplan, V., Cohen-Rosenzweig, C., Avni, N., & Ciechanover, A. (2016). El ciclo de vida del proteasoma 26S: desde su nacimiento, pasando por su regulación y función, hasta su muerte. Cell Research , 26 (8), 869–885. https://doi.org/10.1038/cr.2016.86
  6. 1 2 Jiang, K., Zhu, Y., Jiang, Z., Liu, Y., Hussain, W., Luo, H., Sun, W., Ji, X., & Li, D. (2025). Regulación de proteínas nucleares que contienen PEST en células cancerosas: implicaciones para la biología y la terapia del cáncer.Frontiers in Oncology , 15. https://doi.org/10.3389/fonc.2025.1548886
  7. ↑ Sarfraz, M., Afzal, A., Khattak, S., Saddozai, U. a. K., Li, H., Zhang, Q., Madni, A., Haleem, KS, Duan, S., Wu, D., Ji, S., & Ji, X. (2020). Comportamiento multifacético de las proteínas nucleares enriquecidas con secuencias PEST en la biología del cáncer y su papel en la terapia génica. Journal of Cellular Physiology , 236 (3), 1658–1676. https://doi.org/10.1002/jcp.30011
  8. 1 2 3 4 5 6 Guo, S., Ding, R., Zhao, Q., Wang, X., Lv, S., & Ji, X. (2024). Perspectivas recientes sobre las funciones de la proteína nuclear que contiene PEST. Biotecnología molecular. https://doi.org/10.1007/s12033-024-01188-5
  9. 1 2 Saddozai, UAK, Saddozai, Khattak, S., Abbas, A., Khan, FA, Wu, D.-D., Ji, X.-Y., He, F., Akbar, MU, Badar, M., Khan, MA, Escuela de Ciencias Médicas Básicas, Facultad de Medicina de la Universidad de Henan, Kaifeng, Henan, China, Laboratorio Nacional Conjunto para la Ingeniería de Fármacos con Anticuerpos, Laboratorio Conjunto Internacional de Henan para la Regulación de Proteínas Nucleares, Universidad de Henan, Kaifeng, Henan, China, Hospital Huaihe de la Universidad de Henan, Kaifeng, Henan, China, y Centro de Bioquímica y Biotecnología de Gomal, Universidad de Gomal, Dera Ismail Khan, Pakistán. (2024). Papel emergente de PCNP en la regulación del neuroblastoma. En Journal of Neuroimaging and Neuromedicine . https://doi.org/10.59462/jninm.1.1.105