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PFKFB3

PFKFB3 es un gen que codifica la enzima 6-fosfofructo-2-quinasa/fructosa-2,6-bifosfatasa 3 en humanos. [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] Es una de las 4 isoenzimas PFKFB específicas de tejido i...

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PFKFB3 es un gen que codifica la enzima 6-fosfofructo-2-quinasa/fructosa-2,6-bifosfatasa 3 en humanos. [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] Es una de las 4 isoenzimas PFKFB específicas de tejido identificadas hasta el momento (PFKFB1-4). [ 8 ]

Gene

El gen PFKFB3 se encuentra en un único locus del cromosoma 10 (10p15-p14). [ 5 ] [ 6 ] Abarca una región de 32,5 kb con un marco de lectura abierto de 5675 pb de longitud. Se estima que consta de 19 exones, de los cuales 15 se expresan regularmente. [ 8 ] Se ha observado un empalme alternativo del dominio variable COOH-terminal , que da lugar a 6 isoformas diferentes denominadas UBI2K1 a UBI2K6 en humanos. [ 9 ] Una nomenclatura diferente también reconoce dos amplias categorías de isoformas de PFKFB3, denominadas "inducibles" y "ubicuas". [ 10 ] La isoforma proteica inducible, iPFK2, se denomina así porque se ha demostrado que su expresión se induce en condiciones hipóxicas.

Se predice que el promotor PFKFB3 contiene múltiples sitios de unión, incluidos los sitios de unión de Sp-1 y AP-2. También contiene motivos para la unión de la caja E, el factor nuclear 1 (NF-1) y el elemento de respuesta a la progesterona. Se ha demostrado que la expresión del promotor es inducida por ésteres de forbol y la señalización de la proteína quinasa dependiente de AMP cíclico. [ 10 ]

Estructura

Las cuatro isoformas de PFKFB comparten una alta homología de secuencia (85%) del núcleo '2-Kase/2-Pase', pero tienen propiedades diferentes basadas en dominios reguladores N- y C-terminales variables y variación en los residuos que rodean los sitios activos. [ 11 ] La isoforma inducible PFKFB3 tiene mayor actividad '2-Kase' (quinasa) que las otras isoformas, debido a la fosforilación de Ser-460 por PKA o proteína quinasa dependiente de AMP. [ 11 ] La alta actividad '2-Kase' de PFKFB3 también se debe a la falta de una Ser específica que se fosforila en las otras isoformas de PFKFB para disminuir la actividad quinasa. [ 12 ]

La proteína primaria codificada por PFKFB3 , iPFK2, consta de 590 aminoácidos. Tiene un peso molecular predicho de 66,9 kDa y un punto isoeléctrico de 8,64. [ 8 ] La estructura cristalina se determinó en 2006: [ 11 ]

  • Los investigadores descubrieron que la iPFK2 posee una estructura N-terminal en horquilla beta que asegura la unión de la fructosa-6-fosfato al sitio activo mediante la interacción con el dominio '2-Pasa' de la proteína. La iPFK2 presenta dos cavidades activas, una para la fructosa-2,6-bisfosfatasa y otra para la 6-fosfofructo-2-quinasa, las cuales son estructuralmente diferentes. El sitio activo de la F-2,6-BP es estructuralmente abierto, mientras que la cavidad activa de la 6-fosfofructo-2-quinasa es más rígida. Esta rigidez permite la unión independiente de la F-6-P y el ATP con mayor afinidad que otras isoformas.

Función

La iPFK2 convierte la fructosa-6-fosfato en fructosa-2,6-bisfosfato (F2,6BP). La F2,6BP es un potente activador alostérico de la 6-fosfofructocinasa-1 (PFK-1), que estimula la glucólisis. Haga clic para ver una imagen de la función de PFFKB3 .

Función en la excitotoxicidad neuronal

En las neuronas, el metabolismo de la glucosa a través de la glucólisis suele ser bajo en comparación con los astrocitos. Según la hipótesis del transporte de lactato de astrocitos a neuronas, la captación de glucosa por el parénquima cerebral ocurre predominantemente en los astrocitos, que posteriormente liberan lactato para el uso de las neuronas. [ 13 ] En las neuronas, la glucosa se metaboliza principalmente a través de la vía de las pentosas fosfato (PPP), que es necesaria para la regeneración de NADPH(H+) y el mantenimiento del estado redox neuronal. Este cambio metabólico neuronal está dictado por la actividad de PFKFB3. En las neuronas, la abundancia de la proteína PFKFB3 es insignificante debido a la continua degradación proteasómica de la enzima. [ 14 ] Sin embargo, la sobreexcitación del subtipo N-metil-D-aspartato de los receptores de glutamato (NMDAR), conocida como excitotoxicidad, estabiliza la proteína PFKFB3 en las neuronas, lo que resulta en una redirección del flujo de glucosa de la PPP a la glucólisis, seguida de una baja disponibilidad de NADPH(H+) para la regeneración adecuada de GSH; esto finalmente conduce al estrés oxidativo y la muerte neuronal. El silenciamiento de PFKFB3 con ARN de interferencia pequeño en neuronas in vitro previene el aumento de ROS y la muerte apoptótica inducida por el estímulo excitotóxico. [ 15 ] La inhibición farmacológica de PFKFB3 in vitro también protege a las neuronas de la apoptosis inducida por la sobreexcitación de NMDAR, así como de la neurotoxicidad inducida por el péptido amiloide-β . Cuando se usa in vivo en un modelo de ratón de accidente cerebrovascular isquémico, el inhibidor de PFKFB3 alivia la descoordinación motora y la lesión por infarto cerebral [ 16 ]

Conexiones con el cáncer

Efecto Warburg

El efecto Warburg , propuesto por Otto Warburg en 1956, [ 17 ] describe la sobreexpresión de la glucólisis en la mayoría de las células cancerosas, incluso en presencia de oxígeno. La alta tasa de glucólisis se acompaña de una mayor fermentación láctica, lo que proporciona nutrientes adicionales para el crecimiento de las células cancerosas y la tumorigénesis.

PFKFB3 se asocia con el efecto Warburg debido a que su actividad aumenta la tasa de glucólisis. Se ha observado una sobreexpresión de PFKFB3 en numerosos tipos de cáncer, incluidos el de colon, mama, ovario y tiroides. [ 18 ] También se ha encontrado una metilación reducida de PFKFB3 en algunos cánceres, lo que desencadena el cambio hacia la vía glucolítica que favorece el crecimiento tumoral. [ 19 ]

Vía de señalización de la hipoxia

La expresión de PFKFB3 es inducida por la hipoxia. [ 20 ] El promotor de PFKFB3 contiene sitios de unión, denominados elementos de respuesta a la hipoxia (HRE), que reclutan la unión del factor inducible por hipoxia-1 (HIF-1). [ 21 ]

La señalización de la hipoxia mediante la estabilización de HIF-1α aumenta la transcripción de genes que permiten la supervivencia en condiciones de bajo oxígeno. Estos genes incluyen enzimas de la glucólisis, como PFKFB3, que permiten la síntesis de ATP sin oxígeno, y el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), que promueve la angiogénesis.

Ciclo celular y apoptosis

Más recientemente se descubrió que PFKFB3 promueve la progresión del ciclo celular (proliferación celular) y suprime la apoptosis regulando la quinasa dependiente de ciclina 1 (Cdk-1). Se encontró que la síntesis de F2,6BP de PFKFB3 en el núcleo regula Cdk-1, mientras que PFKFB3 citosólico activa PFK-1. PFKFB3 nuclear activa Cdk1 para fosforilar el sitio Thr-187 de p27, causando niveles reducidos de p27. [ 22 ] [ 23 ] La reducción de p27 causa protección contra la apoptosis y la progresión de las células a través del punto de control de la fase G1/S Estos hallazgos establecieron un vínculo significativo entre la supervivencia de las células cancerosas y la proliferación de PFKFB3.

Reloj circadiano

La desregulación de los relojes circadianos se asocia con muchos tipos de cáncer. [ 24 ] La expresión de PFKFB3 exhibe ritmicidad circadiana que difiere entre células cancerosas y no cancerosas. [ 25 ] Se descubrió específicamente que el factor de transcripción impulsado por el ritmo circadiano ' CLOCK ' se une al promotor de PFKFB3 en un sitio 'E-box' genuino para aumentar la transcripción en células cancerosas.

  • La inhibición de PFKFB3 mediante 3PO logró reducir el crecimiento del cáncer y aumentar la apoptosis, pero solo en ciertos momentos del ciclo circadiano. Este hallazgo subraya la necesidad de una inhibición de PFKFB3 basada en el tiempo en el tratamiento del cáncer. El papel de la inhibición de PFKFB3 en este proceso debe considerarse ahora teniendo en cuenta la información reciente que demuestra que 3PO no es un inhibidor de PFKFB3 (3PO fue inactivo en un ensayo de inhibición de la quinasa PFKFB3 (IC50 > 100 μM)) [ 26 ] (véase la discusión correspondiente en §  Inhibidores de moléculas pequeñas de PFKFB3 ).

Conexiones adicionales con el cáncer

  • PFKFB3 es activado por progestinas en células de cáncer de mama [ 27 ]
  • PFKFB3 promueve la angiogénesis
    • El silenciamiento de PFKFB3 perjudica la angiogénesis. La glucólisis impulsada por PFKFB3 anula la actividad pro-tallo de Notch. PFKFB3 regula el comportamiento de las células de la punta y del tallo y se compartimentaliza con la actina F. [ 28 ]

Estrategia terapéutica contra el cáncer

La inhibición de PFKFB3 se está analizando como una posible terapia anticancerígena. El ejemplo más notable es el ensayo clínico de Advanced Cancer Therapeutics (ACT) con PFK158, una versión mejorada de 3PO, un inhibidor de PFKFB3. [ 29 ] Sin embargo, parece que el desarrollo posterior se ha interrumpido tras los decepcionantes resultados de la Fase I (véase también la discusión sobre los compuestos de ACT en §  Inhibidores de moléculas pequeñas de PFKFB3 ). [ 30 ]

Inhibidores de moléculas pequeñas de PFKFB3

Actualmente se están desarrollando varios inhibidores de molécula pequeña de PFKFB3.

Durante mucho tiempo se creyó que una molécula pequeña, la 3-(3-piridinil)-1-(4-piridinil)-2-propen-1-ona (3PO), era un inhibidor de la PFKFB3 y se utilizó como tal en numerosas publicaciones científicas. La 3PO disminuye la captación de glucosa y aumenta la autofagia. [ 31 ] Actualmente se están investigando varios derivados de la 3PO (p. ej., PFKF15) [ 32 ] con el fin de aumentar su eficacia como terapias anticancerígenas, pero aún no se dispone de datos sobre si los derivados de la 3PO son inhibidores reales de la PFKFB3.

Una investigación reciente de AstraZeneca, una de las principales compañías farmacéuticas, y de CRT Discovery Laboratories, perteneciente a Cancer Research UK, la mayor organización benéfica independiente de investigación del cáncer del mundo , demostró que el 3PO era inactivo en un ensayo de inhibición de la quinasa PFKFB3 (IC50 > 100 μM). [ 26 ] Las estructuras cristalinas del 3PO, así como de sus análogos PFK15 y PFK158, con la enzima PFKFB3 tampoco están disponibles. Los hallazgos de AstraZeneca y Cancer Research UK con respecto al 3PO no han sido refutados por los desarrolladores del 3PO desde el 7 de abril de 2015.

Recientemente se investigó la eficacia de dos inhibidores conocidos de PFKFB3, a saber, AZ67 (de AstraZeneca y CRT Discovery Laboratories [ 26 ] ) y PFK158, un derivado mejorado pero estructuralmente cercano de 3PO, por su capacidad para reducir la producción de F2,6BP en células A549. Ambos compuestos (AZ67 y PFK158) fueron capaces de reducir los niveles celulares de F2,6BP de manera dosis-dependiente, con IC50 de 0,51 μM y 5,90 μM, respectivamente. Para ver si la reducción de los niveles celulares de F2,6BP era resultado de la inhibición directa de PFKFB3, ambos compuestos se probaron en el ensayo enzimático libre de células. El estudio reveló que AZ67 inhibió la actividad enzimática de PFKFB3 con un IC50 de 0,018 μM, un valor que está de acuerdo con resultados publicados previamente. Sin embargo, PFK158 no tuvo efecto sobre la actividad enzimática de PFKFB3 en ninguna de las concentraciones probadas (hasta 100 μM). Por consiguiente, aunque PFK158 es capaz de disminuir el flujo de F2,6BP y glucolítico, los experimentos muestran que estos efectos no se deben a la inhibición enzimática de PFKFB3. [ 16 ]

En conjunto, estos hallazgos ponen en entredicho el alcance de las investigaciones y publicaciones científicas en las que se utilizó 3PO y sus derivados (como PFKF158) como inhibidor de PFKFB3.

En 2018, Kancera informó sobre el desarrollo y la caracterización de KAN0438241 (y su profármaco KAN0438757) como un inhibidor potente y altamente selectivo de PFKFB3 y un radiosensibilizador. [ 33 ]

Otras vías que involucran a PFKFB3

Autofagia

La mayor actividad de PFKFB3 acelera la producción de ROS como producto final de la glucólisis y, por lo tanto, aumenta la autofagia. Asimismo, se ha observado que la inhibición de PFKFB3 induce la autofagia. [ 34 ] [ 35 ]

La autofagia puede prolongar la supervivencia celular en condiciones de baja energía. Este hallazgo se descubrió en relación con la artritis reumatoide. [ 36 ] Se observó que las células T de pacientes con artritis reumatoide no regulan positivamente la autofagia, y los experimentos de eliminación génica identificaron a PFKFB3 como un regulador ascendente de este proceso.

Vía de señalización de la insulina

En un análisis del kinoma, se identificó a PFKFB3 como un regulador de la insulina/IGF-1. Se observó que la supresión de PFKFB3 disminuía la captación de glucosa estimulada por insulina, la translocación de GLUT4 y la señalización de Akt en adipocitos 3T3-L1. La sobreexpresión provocó la fosforilación dependiente de insulina de Akt y sus sustratos. [ 37 ]

La expresión de PFKFB3 aumenta en los tejidos grasos durante la adipogénesis , pero se ha demostrado que la exposición prolongada a la insulina disminuye la expresión de PFKFB3. Se cree que esto ocurre debido a un mecanismo de retroalimentación negativa que involucra a la insulina. [ 38 ]

Vía de señalización de estrés p38/MK2

Se ha descubierto que la p38 MAPK aumenta la actividad de PFKFB3 a través de (1) la activación transcripcional de PFKFB3 en respuesta a estímulos de estrés y (2) la fosforilación postraduccional de iPFK2 en Ser-461. [ 39 ] [ 40 ]

Referencias

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Lecturas adicionales

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