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Articulo de referencia

Hidrolasa carboxiterminal de ubiquitina L1

La ubiquitina carboxi-terminal hidrolasa L1 ( EC 3.1.2.15 , ubiquitina C-terminal hidrolasa , UCH-L1 ) es una enzima desubiquitinante . Función UCH-L1 pertenece a una familia de...

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La ubiquitina carboxi-terminal hidrolasa L1 ( EC 3.1.2.15 , ubiquitina C-terminal hidrolasa , UCH-L1 ) es una enzima desubiquitinante .

Función

UCH-L1 pertenece a una familia de genes cuyos productos hidrolizan pequeños aductos C-terminales de ubiquitina para generar el monómero de ubiquitina. La expresión de UCH-L1 es altamente específica de las neuronas y de las células del sistema neuroendocrino difuso y sus tumores. Está presente en abundancia en todas las neuronas (representa entre el 1 % y el 2 % de la proteína cerebral total) y se expresa específicamente en neuronas y testículos/ovarios. [ 5 ] [ 6 ]

La tríada catalítica de UCH-L1 contiene una cisteína en la posición 90, un aspartato en la posición 176 y una histidina en la posición 161 que son responsables de su actividad hidrolasa. [ 7 ]

Relevancia para los trastornos neurodegenerativos

Una mutación puntual (I93M) en el gen que codifica esta proteína está implicada como la causa de la enfermedad de Parkinson en una familia alemana, aunque este hallazgo es controvertido, ya que no se han encontrado otros pacientes con enfermedad de Parkinson que presenten esta mutación. [ 8 ] [ 9 ]

Además, se ha encontrado que un polimorfismo (S18Y) en este gen está asociado con un menor riesgo de enfermedad de Parkinson. [ 10 ] Se ha demostrado específicamente que este polimorfismo tiene actividad antioxidante. [ 11 ]

Otra función potencialmente protectora de UCH-L1 es su capacidad, según se ha informado, para estabilizar la monoubiquitina , un componente importante del sistema ubiquitina-proteasoma . Se cree que, al estabilizar los monómeros de ubiquitina y, por lo tanto, prevenir su degradación, UCH-L1 aumenta la cantidad de ubiquitina disponible para unirse a las proteínas destinadas a ser degradadas por el proteasoma. [ 12 ]

El gen también está asociado con la enfermedad de Alzheimer y es necesario para la función sináptica y cognitiva normal . [ 13 ] La pérdida de Uchl1 aumenta la susceptibilidad de las células beta pancreáticas a la muerte celular programada, lo que indica que esta proteína desempeña un papel protector en las células neuroendocrinas e ilustra un vínculo entre la diabetes y las enfermedades neurodegenerativas. [ 14 ]

Los pacientes con neurodegeneración de inicio temprano en la que la mutación causante se encuentra en el gen UCHL1 (específicamente, el dominio de unión a ubiquitina, E7A) presentan ceguera, ataxia cerebelosa, nistagmo, disfunción de la columna dorsal y disfunción de la neurona motora superior. [ 15 ]

Expresión ectópica

Aunque la expresión de la proteína UCH-L1 es específica de las neuronas y del tejido testicular/ovárico, se ha encontrado que se expresa en ciertas líneas celulares de tumores pulmonares. [ 16 ] Esta expresión anormal de UCH-L1 está implicada en el cáncer y ha llevado a la designación de UCH-L1 como un oncogén . [ 17 ] Además, hay evidencia de que UCH-L1 podría desempeñar un papel en la patogénesis de la glomerulonefritis membranosa, ya que se observó la expresión de novo de UCH-L1 en podocitos en la PHN, el modelo de rata de la mGN humana. [ 18 ] Se cree que esta expresión de UCH-L1 induce, al menos en parte, hipertrofia de los podocitos. [ 19 ]

Estructura de las proteínas

La proteína humana UCH-L1 y la proteína estrechamente relacionada UCHL3 poseen una de las estructuras de nudo más complejas descubiertas hasta la fecha para una proteína, con cinco cruces de nudo. Se especula que una estructura de nudo podría aumentar la resistencia de una proteína a la degradación en el proteasoma . [ 20 ] [ 21 ]

La conformación de la proteína UCH-L1 también puede ser un indicador importante de neuroprotección o patología. Por ejemplo, se ha demostrado que el dímero de UCH-L1 exhibe actividad ligasa potencialmente patógena y puede conducir al aumento mencionado en la agregación de α-sinucleína. [ 22 ] Se ha demostrado que el polimorfismo S18Y de UCH-L1 es menos propenso a la dimerización. [ 12 ]

Interacciones

Se ha demostrado que la ubiquitina carboxi-terminal hidrolasa L1 interactúa con la subunidad homóloga fotomorfogénica constitutiva COP9 5. [ 23 ]

También se ha demostrado que UCH-L1 interactúa con la α-sinucleína , otra proteína implicada en la patología de la enfermedad de Parkinson . Se ha informado que esta actividad es el resultado de su actividad de ubiquitina ligasa, la cual podría estar asociada con la mutación patogénica I93M en el gen. [ 22 ]

Más recientemente, se ha demostrado que UCH-L1 interactúa con la ligasa E3, parkina . Se ha demostrado que la parkina se une a UCH-L1 y la ubiquitinila para promover su degradación lisosomal . [ 24 ]

Véase también

Referencias

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  2. 1 2 3 GRCm38: Versión 89 de Ensembl: ENSMUSG00000029223 – Ensembl , mayo de 2017
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Lecturas adicionales

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