PK 11195

PK 11195 es una isoquinolina carboxamida que se une selectivamente al receptor periférico de benzodiazepinas (PBR; también conocido como proteína translocadora mitocondrial de 18 kDa o TSPO). Es uno de los ligandos de PBR más utilizados debido a su alta afinidad por el PBR en todas las especies, ^{[ 1 ]} aunque está empezando a ser reemplazado por ligandos más nuevos y selectivos. ^{[ 2 ]}

Los primeros estudios autorradiográficos con PK 11195 tritiado ([ ^³H ]PK 11195) demostraron que, en el sistema nervioso central (SNC) de roedores, se une principalmente a las paredes ependimarias, el plexo coroideo y el bulbo olfatorio. Sin embargo, se observa un aumento significativo y generalizado de la unión de [ ^³H ]PK 11195 en el sistema nervioso lesionado. Posteriormente, se determinó que los sitios de unión se encuentran en las células gliales, incluyendo la microglía, los astrocitos y los macrófagos infiltrantes. La unión de [ ^³H ]PK 11195 se considera una herramienta útil para la evaluación del daño neuronal. ^{[ 3 ] [ 4 ]}

Además de ser un marcador de daño neuronal en modelos animales de daño del SNC, el PK 11195 se ha utilizado con éxito en técnicas de neuroimagen humana. El ( R )-[ ^11C ]PK 11195 se ha utilizado en tomografía por emisión de positrones (PET) para visualizar la inflamación cerebral en pacientes con daño neuronal. Se han reportado aumentos en la unión de ( R )-[ ^11C ]PK 11195 en pacientes con accidente cerebrovascular, traumatismo craneoencefálico ^{[ 5 ]} y en pacientes con afecciones neurodegenerativas crónicas, incluyendo la enfermedad de Huntington y la enfermedad de Parkinson . ^{[ 6 ] [ 7 ]}

La primera estructura de solución 3D de alta resolución de la proteína translocadora de mamíferos (ratón) (TSPO) en un complejo con su ligando diagnóstico PK 11195 fue determinada utilizando técnicas de espectroscopia de RMN por científicos del Instituto Max Planck de Química Biofísica en Gotinga en Alemania en marzo de 2014 ^{[ 8 ]} y tiene un PDB id: 2MGY. Se encontró que la estequiometría del complejo era 1  : 1 ya que se encontró un conjunto consistente de resonancias de ligando 1H con los contactos NOE a cinco hélices transmembrana (TM) en la parte citosólica superior del canal proteico. Los residuos involucrados en la unión del ligando que tienen contactos NOE directos con el ligando fueron identificados y son los siguientes A23, V26, L49, V26, A50, I52, W107, L114, A147, L150. Estos residuos se encuentran envueltos alrededor del ligando PK 11195, formando una cavidad de unión hidrofóbica estable que también puede considerarse el núcleo hidrofóbico del complejo. La TSPO de mamíferos, en complejo con el ligando diagnóstico, es monomérica.

El bucle situado entre las hélices TM1 y TM2 cierra la entrada al espacio entre hélices donde se une la molécula PK 11195. Estudios de mutagénesis dirigida de mTSPO revelaron que la región importante para la unión de PK 11195 comprende los aminoácidos del 41 al 51, ya que la deleción de esta región resultó en una disminución de la unión de PK 11195. ^{[ 9 ]}