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Articulo de referencia

Proteína fosfatasa 2

{{cite journal | vauthors = Cho US, Xu W | title = Crystal structure of a protein phosphatase 2A heterotrimeric holoenzyme | journal = Nature | volume = 445 | issue = 7123 | pag...

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La proteína fosfatasa 2 ( PP2A ), también conocida como PP2A , es una enzima que en humanos está codificada por el gen PPP2CA . [ 2 ] [ 3 ] La proteína fosfatasa heterotrimérica PP2A se expresa de forma ubicua, representando una gran fracción de la actividad fosfatasa en las células eucariotas . [ 4 ] Su actividad fosfatasa de serina/treonina tiene una amplia especificidad de sustrato y diversas funciones celulares. Entre los objetivos de PP2A se encuentran proteínas de cascadas de señalización oncogénicas, como Raf , MEK y AKT , donde PP2A puede actuar como supresor tumoral.

Estructura y función

La PP2A consta de una enzima central dimérica compuesta por las subunidades estructurales A y catalítica C, y una subunidad reguladora B. Cuando la subunidad catalítica C de la PP2A se asocia con las subunidades A y B, se producen varias especies de holoenzimas con funciones y características distintas. La subunidad A, miembro fundador de la familia de proteínas con repeticiones HEAT ( huntingtina , EF3 , PP2A , TOR1 ), es el andamiaje necesario para la formación del complejo heterotrimérico. Cuando la subunidad A se une, altera la actividad enzimática de la subunidad catalítica, incluso en ausencia de la subunidad B. Si bien las secuencias de las subunidades C y A muestran una notable conservación de secuencia en todos los eucariotas, las subunidades reguladoras B son más heterogéneas y se cree que desempeñan funciones clave en el control de la localización y la actividad específica de las diferentes holoenzimas. Los eucariotas multicelulares expresan cuatro clases de subunidades reguladoras variables: B (PR55), B′ (B56 o PR61), B″ (PR72) y B‴ (PR93/PR110), con al menos 16 miembros en estas subfamilias. Además, las proteínas accesorias y las modificaciones postraduccionales (como la metilación) controlan las asociaciones y actividades de las subunidades PP2A.

Los dos iones metálicos catalíticos ubicados en el sitio activo de PP2A son manganeso . [ 1 ]

El heterotrímero ensamblado de la proteína fosfatasa 2A. La subunidad estructural A, que consta de 15 repeticiones HEAT , se muestra en colores arcoíris con el extremo N en azul en la parte inferior y el extremo C en rojo en la parte superior. La subunidad reguladora B (B' gamma), que consta de repeticiones pseudo-HEAT irregulares, se muestra en azul claro. La subunidad catalítica C se muestra en color canela. (Todo de PDB : 2IAE ) . Superpuesta se muestra la forma no unida de la subunidad reguladora A en gris (de PDB : 1B3U ) , lo que ilustra la flexibilidad de esta proteína solenoide alfa . Los cambios conformacionales en la repetición HEAT 11 dan como resultado la flexión del extremo C de la proteína para acomodar la unión de la subunidad catalítica. [ 1 ] [ 5 ]

descubrimiento de fármacos

PP2 ha sido identificado como un objetivo biológico potencial para descubrir fármacos para tratar la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Alzheimer ; sin embargo, hasta 2014 no estaba claro qué isoformas serían las más beneficiosas para el tratamiento, ni si la activación o la inhibición serían más terapéuticas. [ 6 ] [ 7 ]

PP2 también ha sido identificado como un supresor tumoral para cánceres de sangre , y en 2015 se estaban llevando a cabo programas para identificar compuestos que pudieran activarlo directamente o que pudieran inhibir otras proteínas que suprimen su actividad. [ 8 ]

Referencias

  1. 1 2 3 Cho US, Xu W (enero de 2007). "Estructura cristalina de una holoenzima heterotrimérica de la proteína fosfatasa 2A". Nature . 445 ( 7123): 53– 7. Bibcode : 2007Natur.445...53C . doi : 10.1038/nature05351 . PMID 17086192. S2CID 4408160 .  
  2. ^ Jones TA, Barker HM, da Cruz e Silva EF, Mayer-Jaekel RE, Hemmings BA, Spurr NK, Sheer D, Cohen PT (1993). "Localización de los genes que codifican las subunidades catalíticas de la proteína fosfatasa 2A en las bandas de cromosomas humanos 5q23 → q31 y 8p12 → p11.2, respectivamente". Citogenética y genética celular . 63 (1): 35– 41. doi : 10.1159/000133497 . PMID 8383590 . 
  3. ↑ Virshup DM, Shenolikar S (2009). "De la promiscuidad a la precisión: las fosfatasas de proteínas se renuevan" . Molecular Cell . 33 (5): 537– 545. doi : 10.1016/j.molcel.2009.02.015 . PMID 19285938 . 
  4. ↑ Mumby M (2007). " PP2A: revelando un supresor tumoral reacio" . Cell . 130 (1): 21– 24. doi : 10.1016/j.cell.2007.06.034 . PMID 17632053. S2CID 16004039 .  
  5. ↑ Groves MR, Hanlon N, Turowski P, Hemmings BA, Barford D (enero de 1999). "La estructura de la subunidad PR65/A de la proteína fosfatasa 2A revela la conformación de sus 15 motivos HEAT repetidos en tándem" . Cell . 96 ( 1): 99–110 . doi : 10.1016/S0092-8674(00)80963-0 . PMID 9989501. S2CID 14465060 .  
  6. ↑ Braithwaite SP, Voronkov M, Stock JB, Mouradian MM (noviembre de 2012). "Dirigirse a las fosfatasas como la próxima generación de terapias modificadoras de la enfermedad para la enfermedad de Parkinson". Neurochemistry International . 61 (6): 899– 906. doi : 10.1016/j.neuint.2012.01.031 . PMID 22342821. S2CID 30417962 .  
  7. ↑ Sontag JM, Sontag E (2014). "Disfunción de la proteína fosfatasa 2A en la enfermedad de Alzheimer" . Frontiers in Molecular Neuroscience . 7 : 16. doi : 10.3389/fnmol.2014.00016 . PMC 3949405. PMID 24653673 .  
  8. ↑ Ciccone M, Calin GA, Perrotti D (2015). " De la biología de PP2A a los PAD para la terapia de neoplasias hematológicas" . Frontiers in Oncology . 5 : 21. doi : 10.3389/fonc.2015.00021 . PMC 4329809. PMID 25763353 .  

Lecturas adicionales

  • Seshacharyulu P, Pandey P, Datta K, Batra SK (julio de 2013). "Fosfatasa: PP2A importancia estructural, regulación y su expresión aberrante en el cáncer" . Cancer Letters . 335 (1): 9–18 . doi : 10.1016/j.canlet.2013.02.036 . PMC 3665613. PMID 23454242 .  
  • Xu Y, Xing Y, Chen Y, Chao Y, Lin Z, Fan E, Yu JW, Strack S, Jeffrey PD, Shi Y (diciembre de 2006). " Estructura de la holoenzima de la proteína fosfatasa 2A" . Cell . 127 (6): 1239– 51. doi : 10.1016/j.cell.2006.11.033 . PMID 17174897. S2CID 18584536 .  
  • Xing Y, Xu Y, Chen Y, Jeffrey PD, Chao Y, Lin Z, Li Z, Strack S, Stock JB, Shi Y (octubre de 2006). " Estructura de la enzima central de la proteína fosfatasa 2A unida a toxinas inductoras de tumores" . Cell . 127 (2): 341– 53. doi : 10.1016/j.cell.2006.09.025 . PMID 17055435. S2CID 17264021 .  
  • Ory S, Zhou M, Conrads TP, Veenstra TD, Morrison DK (agosto de 2003). "La proteína fosfatasa 2A regula positivamente la señalización de Ras desfosforilando KSR1 y Raf-1 en sitios de unión críticos de 14-3-3" . Current Biology . 13 (16): 1356– 64. Bibcode : 2003CBio...13.1356O . doi : 10.1016/S0960-9822(03)00535-9 . PMID 12932319. S2CID 15865688 .  
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