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receptor activado por proliferadores de peroxisomas

Vías de señalización PPAR-alfa y -gamma. En el campo de la biología molecular , los receptores activados por proliferadores de peroxisomas ( PPAR ) son un grupo de proteínas rec...

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Vías de señalización PPAR-alfa y -gamma.

En el campo de la biología molecular , los receptores activados por proliferadores de peroxisomas ( PPAR ) son un grupo de proteínas receptoras nucleares que funcionan como factores de transcripción que regulan la expresión génica . [ 1 ] Los PPAR desempeñan funciones esenciales en la regulación de la diferenciación celular , el desarrollo y el metabolismo ( carbohidratos , lípidos , proteínas ), [ 2 ] y la tumorigénesis [ 3 ] [ 4 ] [ 5 ]

Nomenclatura y distribución tisular

Se han identificado tres tipos de PPAR: alfa, gamma y delta (beta): [ 4 ]

Historia

Estos agentes, farmacológicamente relacionados con los fibratos , fueron descubiertos a principios de la década de 1980.

Los PPAR se identificaron originalmente en ranas Xenopus como receptores que inducen la proliferación de peroxisomas en las células en 1992. [ 7 ] El primer PPAR (PPARα) se descubrió en 1990 durante la búsqueda de una diana molecular de un grupo de agentes entonces denominados proliferadores de peroxisomas , ya que aumentaban el número de peroxisomas en el tejido hepático de roedores, además de mejorar la sensibilidad a la insulina . [ 8 ]

Cuando se descubrió que los PPAR desempeñaban un papel versátil en la biología, estos agentes pasaron a denominarse ligandos de PPAR . Los ligandos de PPAR más conocidos son las tiazolidinedionas .

Tras la identificación del PPARδ (delta) en humanos en 1992, [ 9 ] se descubrió que estaba estrechamente relacionado con el PPARβ (beta), descrito previamente ese mismo año en un anfibio , el Xenopus . El término "PPARδ" se usa generalmente en Estados Unidos, mientras que "PPARβ" se ha mantenido en Europa, donde se descubrió inicialmente este receptor.

Los PPAR recibieron ese nombre porque inducen la proliferación de peroxisomas en roedores, pero esta inducción no se ha verificado en humanos. [ 10 ] [ 11 ]

Función fisiológica

Todos los PPAR se heterodimerizan con el receptor de retinoides X (RXR) y se unen a regiones específicas del ADN de los genes diana. Estas secuencias de ADN se denominan PPRE ( elementos de respuesta a la hormona proliferadora de peroxisomas ). La secuencia consenso de ADN es AGGTCANAGGTCA, donde N es cualquier nucleótido . En general, esta secuencia se encuentra en la región promotora de un gen y, cuando el PPAR se une a su ligando, la transcripción de los genes diana aumenta o disminuye, según el gen. El RXR también forma un heterodímero con otros receptores (por ejemplo, vitamina D y hormona tiroidea ).

La función de los PPAR se modifica por la forma precisa de su dominio de unión al ligando (véase más adelante), inducida por la unión del ligando, y por una serie de proteínas coactivadoras y correpresoras , cuya presencia puede estimular o inhibir la función del receptor, respectivamente. [ 12 ]

Los ligandos endógenos para los PPAR incluyen ácidos grasos libres , eicosanoides y vitamina B3 . El PPARγ es activado por PGJ2 ( una prostaglandina ) y ciertos miembros de la familia 5-HETE de metabolitos del ácido araquidónico , incluyendo 5-oxo-15(S)-HETE y 5-oxo-ETE. [ 13 ] En contraste, el PPARα es activado por leucotrieno B4 . Ciertos miembros de la familia del ácido 15-hidroxieicosatetraenoico de metabolitos del ácido araquidónico, incluyendo 15(S)-HETE, 15(R)-HETE y 15-HpETE activan en diversos grados PPAR alfa, beta/delta y gamma. Además, se informó que el PPARγ está involucrado en la patogénesis y el crecimiento del cáncer. [ 14 ] [ 15 ] La activación de PPARγ por el agonista RS5444 puede inhibir el crecimiento del cáncer de tiroides anaplásico. [ 16 ] Véase [ 17 ] para una revisión y crítica de las funciones de PPAR gamma en el cáncer.

Genética

Las tres formas principales de PPAR se transcriben a partir de genes diferentes :

Se han descrito trastornos hereditarios de los 3 PPAR, que generalmente conducen a una pérdida de función y lipodistrofia concomitante , resistencia a la insulina y/o acantosis nigricans . [ 18 ] De PPARγ , se ha descrito y estudiado una mutación de ganancia de función : Pro 12 Ala , que disminuye el riesgo de resistencia a la insulina . Es bastante prevalente, con una frecuencia alélica de 0,03 - 0,12 en algunas poblaciones. [ 19 ] Por el contrario, pro 115 gln está asociado con la obesidad . Ciertos otros polimorfismos en PPAR muestran una alta incidencia en poblaciones con índices de masa corporal elevados .

Estructura

Al igual que otros receptores nucleares, los PPAR tienen una estructura modular y contienen los siguientes dominios funcionales :

El dominio de unión al ADN (DBD) contiene dos motivos de dedos de zinc que se unen a secuencias específicas de ADN conocidas como elementos de respuesta hormonal cuando se activa el receptor.

El LBD tiene una estructura secundaria extensa que consta de 13 hélices alfa y una lámina beta . [ 20 ] Tanto los ligandos naturales como los sintéticos pueden unirse al LBD, activando o reprimiendo la actividad del receptor.

Farmacología y moduladores de PPAR

PPARα y PPARγ son las dianas moleculares de varios fármacos comercializados .

Por ejemplo, los fibratos hipolipemiantes activan el PPARα.

Las tiazolidinedionas antidiabéticas activan el PPARγ.

El ácido perfluorooctanoico, un compuesto químico sintético, activa el PPARα, mientras que el ácido perfluorononanoico activa tanto el PPARα como el PPARγ.

La berberina inactiva el PPARγ. [ 21 ]

Otros compuestos naturales de diferentes clases químicas activan o inactivan PPARγ. [ 22 ] [ 23 ] [ 24 ]

Véase también

Referencias

  1. ↑ Michalik L, Auwerx J, Berger JP, Chatterjee VK, Glass CK, Gonzalez FJ, Grimaldi PA, Kadowaki T, Lazar MA, O'Rahilly S, Palmer CN, Plutzky J, Reddy JK, Spiegelman BM, Staels B, Wahli W (2006). "Unión Internacional de Farmacología. LXI. Receptores activados por proliferadores de peroxisomas". Pharmacol . Rev. 58 ( 4): 726– 41. doi : 10.1124/pr.58.4.5 . PMID 17132851. S2CID 2240461 .  
  2. ↑ Dunning, Kylie R.; Anastasi, Marie R.; Zhang, Voueleng J.; Russell, Darryl L.; Robker, Rebecca L. (2014-02-05). "Regulación de la oxidación de ácidos grasos en complejos cúmulo-ovocito de ratón durante la maduración y modulación por agonistas de PPAR" . PLOS ONE . 9 (2) e87327. Bibcode : 2014PLoSO...987327D . doi : 10.1371/journal.pone.0087327 . ISSN 1932-6203 . PMC 3914821. PMID 24505284 .   
  3. ↑ Belfiore A, Genua M, Malaguarnera R (2009). "Agonistas de PPAR-gamma y sus efectos sobre la señalización del receptor IGF-I: implicaciones para el cáncer" . PPAR Res . 2009 830501. doi : 10.1155/2009/830501 . PMC 2709717. PMID 19609453 .  
  4. ^ Berger J, Moller DE (2002). "Los mecanismos de acción de los PPAR". Año. Rev. Med . 53 : 409– 35. doi : 10.1146/annurev.med.53.082901.104018 . PMID 11818483 . 
  5. ↑ Feige JN, Gelman L, Michalik L, Desvergne B, Wahli W (2006). "De la acción molecular a los resultados fisiológicos: los receptores activados por proliferadores de peroxisomas son receptores nucleares en la encrucijada de funciones celulares clave". Prog. Lipid Res . 45 (2): 120– 59. doi : 10.1016/j.plipres.2005.12.002 . PMID 16476485 . 
  6. ↑ Tyagi S, Gupta P, Saini AS, Kaushal C, Sharma S (octubre de 2011). "El receptor activado por proliferadores de peroxisomas: una familia de receptores nucleares y su papel en diversas enfermedades" . J Adv Pharm Technol Res . 2 (4): 236– 40. doi : 10.4103/2231-4040.90879 . PMC 3255347. PMID 22247890 .  
  7. ↑ Dreyer C, Krey G, Keller H, Givel F, Helftenbein G, Wahli W (1992). "Control de la vía de beta-oxidación peroxisomal por una nueva familia de receptores nucleares de hormonas". Cell . 68 ( 5): 879– 87. doi : 10.1016/0092-8674(92)90031-7 . PMID 1312391. S2CID 3148132 .  
  8. ↑ Issemann I, Green S (1990). "Activación de un miembro de la superfamilia de receptores de hormonas esteroides por proliferadores de peroxisomas". Nature . 347 (6294): 645– 50. Bibcode : 1990Natur.347..645I . doi : 10.1038/347645a0 . PMID 2129546 . S2CID 4306126 .  
  9. ↑ Schmidt A, Endo N, Rutledge SJ, Vogel R, Shinar D, Rodan GA (1992). "Identificación de un nuevo miembro de la superfamilia de receptores de hormonas esteroides que se activa mediante un proliferador de peroxisomas y ácidos grasos" . Mol . Endocrinol . 6 (10): 1634– 41. doi : 10.1210/mend.6.10.1333051 . PMID 1333051. S2CID 23506853 .  
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  • (Página de recursos PPAR, Universidad Estatal de Pensilvania).
  • Esquema de referencia de PPAR archivado el 14 de febrero de 2020 en Wayback Machine (Universidad de Rutgers).
  • Receptores activados por proliferadores de peroxisomas en los encabezamientos de materias médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
  • Proteopedia Peroxisome_Proliferator-Activated_Receptors - Estructura del receptor activado por proliferadores de peroxisomas en 3D interactivo