PSMA4

La subunidad alfa tipo 4 del proteasoma, también conocida como subunidad macropaína C9 , componente del proteasoma C9 y subunidad alfa 3 del proteasoma 20S , es una proteína que en humanos está codificada por el gen PSMA4 . ^{[ 5 ]} Esta proteína es una de las 17 subunidades esenciales (subunidades alfa 1-7, subunidades beta constitutivas 1-7 y subunidades inducibles, incluidas beta1i, beta2i, beta5i) que contribuyen al ensamblaje completo del complejo del proteasoma 20S.

Las estructuras cristalinas del complejo proteasómico 20S aislado demuestran que los dos anillos de subunidades beta forman una cámara proteolítica y mantienen todos sus sitios activos de proteólisis dentro de la cámara. ^{[ 9 ]} Simultáneamente, los anillos de subunidades alfa forman la entrada para los sustratos que ingresan a la cámara proteolítica. En un complejo proteasómico 20S inactivado, la puerta de entrada a la cámara proteolítica interna está protegida por las colas N-terminales de subunidades alfa específicas. ^{[ 10 ] [ 11 ]} La capacidad proteolítica de la partícula central (CP) del 20S puede activarse cuando la CP se asocia con una o dos partículas reguladoras (RP) en uno o ambos lados de los anillos alfa. Estas partículas reguladoras incluyen complejos proteasómicos 19S, complejos proteasómicos 11S, etc. Tras la asociación CP-RP, la conformación de ciertas subunidades alfa cambiará y, en consecuencia, provocará la apertura de la puerta de entrada del sustrato. Además de las RP, los proteasomas 20S también pueden activarse eficazmente mediante otros tratamientos químicos suaves, como la exposición a bajos niveles de dodecilsulfato de sodio (SDS) o NP-14. ^{[ 11 ] [ 12 ]}

El proteasoma eucariota reconoce proteínas degradables, incluidas las dañadas, para el control de calidad de las proteínas o como componentes proteicos reguladores clave para procesos biológicos dinámicos. Una función esencial del inmunoproteasoma, un proteasoma modificado, es el procesamiento de péptidos MHC de clase I. Como componente del anillo alfa, la subunidad alfa tipo 4 del proteasoma contribuye a la formación de anillos alfa heptaméricos y a la entrada del sustrato. Es importante destacar que esta subunidad desempeña un papel fundamental en el ensamblaje de la base 19S y la 20S. En un estudio que utilizó la partícula central 20S del proteasoma de Saccharomyces cerevisiae y el componente base de la partícula reguladora 19S (similar al proteasoma humano) para dilucidar el proceso de unión entre 19S y 20S, se demostró que una subunidad 19S, Rpt6, puede insertar su cola en el bolsillo formado por las subunidades alfa2 y alfa3 (según la nomenclatura sistemática), facilitando la formación del complejo entre el componente base 20S y 19S. ^{[ 13 ]}

El proteasoma y sus subunidades tienen relevancia clínica por al menos dos razones: (1) un ensamblaje complejo alterado o un proteasoma disfuncional pueden estar asociados con la fisiopatología subyacente de enfermedades específicas, y (2) pueden utilizarse como dianas farmacológicas para intervenciones terapéuticas. Más recientemente, se ha intensificado el estudio del proteasoma para el desarrollo de nuevos marcadores y estrategias de diagnóstico. Una comprensión más profunda y completa de la fisiopatología del proteasoma debería conducir a aplicaciones clínicas en el futuro.

Los proteasomas forman un componente fundamental del sistema ubiquitina-proteasoma (UPS) ^{[ 15 ]} y del correspondiente control de calidad de proteínas (PQC) celular. La ubiquitinación de proteínas y la posterior proteólisis y degradación por el proteasoma son mecanismos importantes en la regulación del ciclo celular , el crecimiento y la diferenciación celular , la transcripción génica, la transducción de señales y la apoptosis . ^{[ 16 ]} Posteriormente, un ensamblaje y una función comprometidos del complejo proteasoma conducen a una reducción de las actividades proteolíticas y a la acumulación de especies de proteínas dañadas o mal plegadas. Dicha acumulación de proteínas puede contribuir a la patogénesis y a las características fenotípicas en enfermedades neurodegenerativas, ^{[ 17 ] [ 18 ]} enfermedades cardiovasculares, ^{[ 19 ] [ 20 ] [ 21 ]} respuestas inflamatorias y enfermedades autoinmunes, ^{[ 22 ]} y respuestas sistémicas al daño del ADN que conducen a neoplasias malignas . ^{[ 23 ]}

Varios estudios experimentales y clínicos han indicado que las aberraciones y desregulaciones del UPS contribuyen a la patogénesis de varios trastornos neurodegenerativos y miodegenerativos, incluyendo la enfermedad de Alzheimer , ^{[ 24 ]} la enfermedad de Parkinson ^{[ 25 ]} y la enfermedad de Pick , ^{[ 26 ]} la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), ^{[ 26 ]} la enfermedad de Huntington , ^{[ 25 ]} la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob , ^{[ 27 ]} y enfermedades de las neuronas motoras, enfermedades por poliglutamina (PolyQ), distrofias musculares ^{[ 28 ]} y varias formas raras de enfermedades neurodegenerativas asociadas con demencia . ^{[ 29 ]} Como parte del sistema ubiquitina-proteasoma (UPS), el proteasoma mantiene la homeostasis de las proteínas cardíacas y, por lo tanto, juega un papel significativo en la lesión isquémica cardíaca , ^{[ 30 ]} la hipertrofia ventricular ^{[ 31 ]} y la insuficiencia cardíaca . ^{[ 32 ]} Además, se acumula evidencia de que el UPS juega un papel esencial en la transformación maligna. La proteólisis del UPS juega un papel importante en las respuestas de las células cancerosas a señales estimuladoras que son críticas para el desarrollo del cáncer. En consecuencia, la expresión génica por degradación de factores de transcripción , tales como p53 , c-jun , c-Fos , NF-κB , c-Myc , HIF-1α, MATα2, STAT3 , proteínas de unión al elemento regulado por esteroles y receptores de andrógenos están todos controlados por el UPS y por lo tanto involucrados en el desarrollo de varias neoplasias malignas. ^{[ 33 ]} Además, el UPS regula la degradación de productos de genes supresores de tumores tales como poliposis adenomatosa del colon ( APC ) en cáncer colorrectal, retinoblastoma (Rb). y el supresor tumoral de von Hippel-Lindau (VHL), así como una serie de protooncogenes ( Raf , Myc , Myb , Rel , Src , Mos , ABLEl UPS también participa en la regulación de las respuestas inflamatorias. Esta actividad se atribuye generalmente al papel de los proteasomas en la activación de NF-κB, que a su vez regula la expresión de citocinas proinflamatorias como TNF-α , IL-β, IL-8 , moléculas de adhesión ( ICAM-1 , VCAM-1 , P-selectina ) y prostaglandinas y óxido nítrico (NO). ^{[ 22 ]} Además, el UPS también desempeña un papel en las respuestas inflamatorias como regulador de la proliferación de leucocitos, principalmente a través de la proteólisis de ciclinas y la degradación de inhibidores de CDK . ^{[ 34 ]} Por último, los pacientes con enfermedades autoinmunes como LES , síndrome de Sjögren y artritis reumatoide (AR) presentan predominantemente proteasomas circulantes que pueden utilizarse como biomarcadores clínicos. ^{[ 35 ]}

Dado que los factores genéticos desempeñan un papel crucial en la predisposición al cáncer, los estudios de asociación de genoma completo (GWAS) han vinculado el locus 15q25.1 del cromosoma con la susceptibilidad al cáncer de pulmón e implicado a la subunidad alfa tipo 4 del proteasoma (PMSA4) como gen candidato. Se investigó un estudio de casos y controles en pacientes con cáncer de pulmón y controles en la población china Han, que sugirió una asociación entre PSMA4 y el cáncer de pulmón . ^{[ 36 ]} Además, también se ha implicado a PMSA4 en la patogénesis de la espondilitis anquilosante (EA) y, por lo tanto, podría ser un biomarcador potencial para aplicaciones clínicas en la EA. ^{[ 37 ]}

Se ha demostrado que PSMA4 interactúa con PLK1 . ^{[ 38 ]}