PSMD1

La subunidad reguladora no ATPasa 1 del proteasoma 26S , también conocida como subunidad reguladora del proteasoma 26S Rpn2 (nomenclatura sistemática), es una proteína que en humanos está codificada por el gen PSMD1 . ^{[ 5 ] [ 6 ]} Esta proteína es una de las 19 subunidades esenciales que contribuyen al ensamblaje completo del complejo del proteasoma 19S. ^{[ 7 ]}

Como maquinaria de degradación responsable de aproximadamente el 70% de la proteólisis intracelular, ^{[ 9 ]} el complejo proteasoma (proteasoma 26S) desempeña un papel fundamental en el mantenimiento de la homeostasis del proteoma celular. En consecuencia, las proteínas mal plegadas y dañadas deben eliminarse continuamente para reciclar aminoácidos para nueva síntesis; paralelamente, algunas proteínas reguladoras clave cumplen sus funciones biológicas mediante degradación selectiva; además, las proteínas se digieren en péptidos para la presentación de antígenos MHC de clase I. Para satisfacer estas complejas demandas en el proceso biológico mediante proteólisis espacial y temporal, los sustratos proteicos deben ser reconocidos, reclutados y finalmente hidrolizados de manera controlada. Por lo tanto, la partícula reguladora 19S posee una serie de capacidades importantes para abordar estos desafíos funcionales. Para reconocer la proteína como sustrato designado, el complejo 19S tiene subunidades capaces de reconocer proteínas con una etiqueta degradativa especial, la ubiquitinación. También posee subunidades que pueden unirse a nucleótidos (por ejemplo, ATP) para facilitar la asociación entre las partículas 19S y 20S, así como para provocar cambios conformacionales en los extremos C-terminales de la subunidad alfa que forman la entrada del sustrato del complejo 20S. Rpn2 es la subunidad más grande de la partícula reguladora 19S y se ubica en el centro del subcomplejo "base" de dicha partícula.

El proteasoma y sus subunidades tienen relevancia clínica por al menos dos razones: (1) un ensamblaje complejo alterado o un proteasoma disfuncional pueden estar asociados con la fisiopatología subyacente de enfermedades específicas, y (2) pueden utilizarse como dianas farmacológicas para intervenciones terapéuticas. Más recientemente, se ha intensificado el estudio del proteasoma para el desarrollo de nuevos marcadores y estrategias de diagnóstico. Una comprensión más profunda y completa de la fisiopatología del proteasoma debería conducir a aplicaciones clínicas en el futuro.

Los proteasomas forman un componente fundamental del sistema ubiquitina-proteasoma (UPS) ^{[ 10 ]} y del correspondiente control de calidad de proteínas (PQC) celular. La ubiquitinación de proteínas y la posterior proteólisis y degradación por el proteasoma son mecanismos importantes en la regulación del ciclo celular , el crecimiento y la diferenciación celular , la transcripción génica, la transducción de señales y la apoptosis . ^{[ 11 ]} Posteriormente, un ensamblaje y una función comprometidos del complejo proteasoma conducen a una reducción de las actividades proteolíticas y a la acumulación de especies de proteínas dañadas o mal plegadas. Dicha acumulación de proteínas puede contribuir a la patogénesis y a las características fenotípicas en enfermedades neurodegenerativas, ^{[ 12 ] [ 13 ]} enfermedades cardiovasculares, ^{[ 14 ] [ 15 ] [ 16 ]} respuestas inflamatorias y enfermedades autoinmunes, ^{[ 17 ]} y respuestas sistémicas al daño del ADN que conducen a neoplasias malignas . ^{[ 18 ]}

Varios estudios experimentales y clínicos han indicado que las aberraciones y desregulaciones del UPS contribuyen a la patogénesis de varios trastornos neurodegenerativos y miodegenerativos, incluyendo la enfermedad de Alzheimer , ^{[ 19 ]} la enfermedad de Parkinson ^{[ 20 ]} y la enfermedad de Pick , ^{[ 21 ]} la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), ^{[ 21 ]} la enfermedad de Huntington , ^{[ 20 ]} la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob , ^{[ 22 ]} y enfermedades de las neuronas motoras, enfermedades de poliglutamina (PolyQ), distrofias musculares ^{[ 23 ]} y varias formas raras de enfermedades neurodegenerativas asociadas con demencia . ^{[ 24 ]} Como parte del Sistema Ubiquitina-Proteasoma (UPS) , el proteasoma mantiene la homeostasis de las proteínas cardíacas y, por lo tanto, juega un papel significativo en la lesión isquémica cardíaca , ^{[ 25 ]} la hipertrofia ventricular ^{[ 26 ]} y la insuficiencia cardíaca . ^{[ 27 ]} Además, se acumula evidencia de que el UPS juega un papel esencial en la transformación maligna. La proteólisis del UPS juega un papel importante en las respuestas de las células cancerosas a señales estimuladoras que son críticas para el desarrollo del cáncer. En consecuencia, la expresión génica por degradación de factores de transcripción , tales como p53 , c-jun , c-Fos , NF-κB , c-Myc , HIF-1α, MATα2, STAT3 , proteínas de unión al elemento regulado por esteroles y receptores de andrógenos están todos controlados por el UPS y por lo tanto involucrados en el desarrollo de varias neoplasias malignas. ^{[ 28 ]} Además, el UPS regula la degradación de productos de genes supresores de tumores tales como poliposis adenomatosa del colon ( APC ) en cáncer colorrectal, retinoblastoma (Rb). y el supresor tumoral de von Hippel-Lindau (VHL), así como una serie de protooncogenes ( Raf , Myc , Myb , Rel , Src , Mos , ABLEl UPS también participa en la regulación de las respuestas inflamatorias. Esta actividad se atribuye generalmente al papel de los proteasomas en la activación de NF-κB, que a su vez regula la expresión de citocinas proinflamatorias como TNF-α , IL-β, IL-8 , moléculas de adhesión ( ICAM-1 , VCAM-1 , P-selectina ) y prostaglandinas y óxido nítrico (NO) ^{[ 17 ].} Además, el UPS también desempeña un papel en las respuestas inflamatorias como regulador de la proliferación de leucocitos, principalmente a través de la proteólisis de ciclinas y la degradación de inhibidores de CDK ^{[ 29 ]} . Por último, los pacientes con enfermedades autoinmunes como LES , síndrome de Sjögren y artritis reumatoide (AR) presentan predominantemente proteasomas circulantes que pueden utilizarse como biomarcadores clínicos ^{[ 30 ] .}

Un estudio clínico en pacientes con degeneración macular relacionada con la edad identificó cuatro proteínas significativas, incluida la subunidad reguladora no ATPasa 1 del proteasoma 26S ( Rpn2 ), que estaban aumentadas, según el perfil proteómico semicuantitativo. El estudio informó que un ensayo LC-MRM reveló un aumento significativo de Rpn2 en 15 pacientes con degeneración macular en comparación con los sujetos de control, lo que sugiere que esta proteína podría ser un biomarcador para esta condición. ^{[ 31 ]} La degeneración macular relacionada con la edad es la principal causa de ceguera en el mundo. Se acumula evidencia de que la supresión del UPS contribuye al aumento de proteínas tóxicas e inflamación en el epitelio pigmentario de la retina , cuyas anomalías funcionales y/o degeneración se creen que son los iniciadores y las principales patologías de la degeneración macular. ^{[ 32 ]} Solo hay opciones limitadas para el tratamiento de la degeneración macular, por lo que la identificación temprana de la susceptibilidad y las medidas preventivas son estrategias terapéuticas importantes. Nuevos biomarcadores potenciales para la degeneración macular neovascular y proteínas relacionadas con el UPS que se alteran en pacientes como Rpn2 pueden servir como base para futuros estudios clínicos para determinar las proteínas diana involucradas en la protección del ojo contra la degeneración macular. ^{[ 31 ] [ 32 ]}