PSMD3

La subunidad reguladora 3 no ATPasa del proteasoma 26S es una enzima que en humanos está codificada por el gen PSMD3 . ^{[ 5 ] [ 6 ]}

El proteasoma 26S es un complejo proteasa multicatalítico con una estructura altamente ordenada, compuesto por dos subunidades: un núcleo 20S y un regulador 19S. El núcleo 20S está formado por cuatro anillos de 28 subunidades no idénticas; dos anillos contienen siete subunidades alfa y los otros dos, siete subunidades beta. El regulador 19S consta de una base, que contiene seis subunidades ATPasa y dos subunidades no ATPasa, y una tapa, que contiene hasta diez subunidades no ATPasa. Los proteasomas se distribuyen en altas concentraciones por toda la célula eucariota y escinden péptidos mediante un proceso dependiente de ATP/ubiquitina en una vía no lisosomal. Una función esencial del inmunoproteasoma, un proteasoma modificado, es el procesamiento de péptidos del complejo mayor de histocompatibilidad de clase I (MHC). Este gen codifica una de las subunidades no ATPasa de la tapa del regulador 19S. ^{[ 6 ]}

Los proteasomas forman un componente fundamental del Sistema Ubiquitina-Proteasoma (UPS) ^{[ 7 ]} y del correspondiente Control de Calidad de Proteínas (PQC) celular. La ubiquitinación de proteínas y la posterior proteólisis y degradación por el proteasoma son mecanismos importantes en la regulación del ciclo celular , el crecimiento y la diferenciación celular , la transcripción génica, la transducción de señales y la apoptosis . ^{[ 8 ]} Posteriormente, un ensamblaje y una función comprometidos del complejo proteasómico conducen a una reducción de las actividades proteolíticas y a la acumulación de especies proteicas dañadas o mal plegadas. Dicha acumulación de proteínas puede contribuir a la patogénesis y las características fenotípicas en enfermedades neurodegenerativas, ^{[ 9 ] [ 10 ]} enfermedades cardiovasculares, ^{[ 11 ] [ 12 ] [ 13 ]} respuestas inflamatorias y enfermedades autoinmunes, ^{[ 14 ]} y respuestas sistémicas al daño del ADN que conducen a neoplasias malignas . ^{[ 15 ]}

Varios estudios experimentales y clínicos han indicado que las aberraciones y desregulaciones del UPS contribuyen a la patogénesis de varios trastornos neurodegenerativos y miodegenerativos, incluyendo la enfermedad de Alzheimer , ^{[ 16 ]} la enfermedad de Parkinson ^{[ 17 ]} y la enfermedad de Pick , ^{[ 18 ]} la esclerosis lateral amiotrófica ( ELA ), ^{[ 18 ]} la enfermedad de Huntington , ^{[ 17 ]} la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob , ^{[ 19 ]} y enfermedades de las neuronas motoras, enfermedades de poliglutamina (PolyQ), distrofias musculares ^{[ 20 ]} y varias formas raras de enfermedades neurodegenerativas asociadas con demencia . ^{[ 21 ]} Como parte del Sistema Ubiquitina-Proteasoma (UPS) , el proteasoma mantiene la homeostasis de las proteínas cardíacas y, por lo tanto, juega un papel significativo en la lesión isquémica cardíaca , ^{[ 22 ]} la hipertrofia ventricular ^{[ 23 ]} y la insuficiencia cardíaca . ^{[ 24 ]} Además, se acumula evidencia de que el UPS juega un papel esencial en la transformación maligna. La proteólisis del UPS juega un papel importante en las respuestas de las células cancerosas a señales estimuladoras que son críticas para el desarrollo del cáncer. En consecuencia, la expresión génica por degradación de factores de transcripción , tales como p53 , c-jun , c-Fos , NF-κB , c-Myc , HIF-1α, MATα2, STAT3 , proteínas de unión al elemento regulado por esteroles y receptores de andrógenos están todos controlados por el UPS y por lo tanto involucrados en el desarrollo de varias neoplasias malignas. ^{[ 25 ]} Además, el UPS regula la degradación de productos de genes supresores de tumores tales como poliposis adenomatosa del colon ( APC ) en cáncer colorrectal, retinoblastoma (Rb). y el supresor tumoral de von Hippel-Lindau (VHL), así como una serie de protooncogenes ( Raf , Myc , Myb , Rel , Src , Mos , AblEl UPS también participa en la regulación de las respuestas inflamatorias. Esta actividad se atribuye generalmente al papel de los proteasomas en la activación de NF-κB, que a su vez regula la expresión de citocinas proinflamatorias como TNF-α , IL-β, IL-8 , moléculas de adhesión ( ICAM-1 , VCAM-1 , P-selectina ) y prostaglandinas y óxido nítrico (NO). ^{[ 14 ]} Además, el UPS también desempeña un papel en las respuestas inflamatorias como regulador de la proliferación de leucocitos, principalmente a través de la proteólisis de ciclinas y la degradación de inhibidores de CDK . ^{[ 26 ]} Por último, los pacientes con enfermedades autoinmunes como LES , síndrome de Sjögren y artritis reumatoide (AR) presentan predominantemente proteasomas circulantes que pueden utilizarse como biomarcadores clínicos. ^{[ 27 ]}

Específicamente, los estudios de variantes genéticas en PSMD3 indicaron que su participación en la regulación de la transducción de señales de insulina podría verse afectada por factores dietéticos. En consecuencia, las variantes de PSMD3 parecen estar asociadas con la resistencia a la insulina en poblaciones de diferentes ascendencias y estas relaciones pueden verse afectadas por los hábitos alimenticios. ^{[ 28 ]} Además, un estudio de asociación de genoma completo (GWAS) ha identificado que una variante en PSMD3 está asociada con el interferón inducido por neutropenia durante el tratamiento de la hepatitis C crónica . ^{[ 29 ]}

Durante el procesamiento de antígenos para el complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) de clase I, el proteasoma es la principal maquinaria de degradación que degrada el antígeno y presenta los péptidos resultantes a los linfocitos T citotóxicos. ^{[ 30 ] [ 31 ]} Se ha considerado que el inmunoproteasoma desempeña un papel fundamental en la mejora de la calidad y cantidad de los ligandos de clase I generados.