PTPRN

IA-2 e IA-2b pertenecen a la familia de las proteínas tirosina fosfatasas (PTP). IA-2 es una proteína transmembrana de 979 aminoácidos codificada por un gen en el cromosoma humano 2q35. De manera similar, IA-2b tiene 986 aminoácidos y se localiza en el cromosoma humano 7q36. IA-2 se sintetiza como una proproteína de 110 kDa, que posteriormente se transforma, mediante modificaciones postraduccionales, en una proteína de 130 kDa.

Las proteínas IA-2 e IA-2b comparten un 74% de identidad en los dominios intracelulares, pero solo un 27% en los dominios extracelulares.

La proteína IA-2 se expresa principalmente en células de origen neuroendocrino , como los islotes pancreáticos y el cerebro. La proteína IA-2 se localiza en la membrana de los gránulos secretores de las células β pancreáticas . ^{[ 7 ] [ 8 ]}

Aunque la IA-2/b tiene una estructura similar a otras PTP, existe una sustitución crítica de aminoácidos en la posición 911 (Asp por Ala) ^{[ 9 ]} , necesaria para la actividad enzimática. Por lo tanto, estas proteínas no muestran actividad enzimática y su función sigue sin estar clara ^{[ 7 ]} . Podrían desempeñar un papel en las vías de secreción de insulina , clasificando proteínas o regulando otras PTP ^{[ 10 ] .}

El IA-2 es un segundo autoantígeno importante en la diabetes tipo 1. Los autoanticuerpos IA-2 se encuentran en el 78% de los diabéticos tipo 1 al momento del diagnóstico. ^{[ 11 ]} Se ha demostrado que los autoanticuerpos reaccionan exclusivamente con el dominio intracelular, también llamado yuxtamembrana, pero no con el dominio extracelular de IA-2/b. ^{[ 7 ]}

Se sugiere que IA-2, y no IA-2b, es el autoantígeno tipo PTP primario en la diabetes tipo 1. La región yuxtamembrana de IA-2 es probablemente el objetivo inicial de los anticuerpos. Posteriormente, se produce una propagación de múltiples epítopos que se cree que tiene lugar en las primeras etapas del desarrollo de la enfermedad. ^{[ 12 ]}

Los autoanticuerpos dirigidos contra las células de los islotes pancreáticos pueden aparecer años antes de que se establezca una hiperglucemia ; por lo tanto, estos autoanticuerpos se utilizan para predecir la diabetes tipo 1.

En el suero se detectan autoanticuerpos de las células de los islotes, incluidos los ICA (autoanticuerpos del citoplasma de las células de los islotes), los IAA (autoanticuerpos contra la insulina), la GAD ( ácido glutámico descarboxilasa ), la IA-2 (proteína 2 asociada al insulinoma) y el ZnT8 (transportador de zinc de las células beta de los islotes). ^{[ 13 ]}

Sin embargo, no está claro si existe un autoantígeno primario y la reacción inmune contra otras moléculas resulta de la propagación de antígenos secundarios, o si múltiples moléculas representan un objetivo primario. ^{[ 14 ]}

Los primeros objetivos autoinmunitarios suelen estar dirigidos contra la insulina o la GAD, y es singular observar IA-2 o ZnT8 como los primeros autoanticuerpos. No está claro qué desencadenó la aparición del primer autoanticuerpo dirigido contra las células β. ^{[ 15 ]}

El anticuerpo IAA suele aparecer en la infancia, con una edad media de 1,49 años. La presencia de GAD como primer autoanticuerpo es más frecuente, con una edad media de 4,04 años. Es relativamente raro observar IA-2 como autoanticuerpo primario, con una edad media de 3,03 años. Curiosamente, los autoanticuerpos secundarios siguen patrones diferentes para enmascarar a los autoanticuerpos primarios, si ambos se presentan simultáneamente. Si el autoanticuerpo primario es IAA, el GAD aparece rápidamente, con un pico alrededor de los 2 años de edad. El IAA secundario suele aparecer después del GAD, con una distribución de edad muy amplia. ^{[ 14 ]}

Se desconoce si la aparición de autoanticuerpos se corresponde con el proceso de insulitis en el páncreas y, de ser así, cuál es la combinación de los autoanticuerpos. ^{[ 13 ]}