Paxilina

La paxilina es una proteína codificada en humanos por el gen PXN . Se expresa en las adhesiones focales de las células no estriadas y en los costámeros de las células musculares estriadas , y su función es la adhesión celular a la matriz extracelular . Se ha demostrado que las mutaciones en el gen PXN , así como la expresión anómala de la proteína paxilina, están implicadas en la progresión de diversos tipos de cáncer.

La paxilina humana tiene  un peso molecular de 64,5 kDa y una longitud de 591 aminoácidos . ^{[ 5 ]}

La región C-terminal de la paxilina está compuesta por cuatro dominios LIM de doble dedo de zinc en tándem , ricos en cisteína / histidina y con repeticiones conservadas; estos sirven como sitios de unión para la proteína tirosina fosfatasa-PEST , ^{[ 6 ]} tubulina ^{[ 7 ]} y como motivo de direccionamiento para las adhesiones focales . ^{[ 8 ]}

La región N-terminal de la paxilina tiene cinco secuencias ricas en leucina altamente conservadas , denominadas motivos LD, que median varias interacciones, incluyendo la que tiene con pp125FAK y vinculina . ^{[ 9 ] [ 10 ]} Se predice que los motivos LD forman hélices alfa anfipáticas , con cada residuo de leucina posicionado en una cara de la hélice alfa para formar una interfaz de unión a proteínas hidrofóbica. La región N-terminal también tiene un dominio rico en prolina que tiene potencial para la unión a Src - SH3 . Tres motivos Y XX P N-terminales pueden servir como sitios de unión para talina o v-Crk SH2 . ^{[ 11 ] [ 12 ]}

Paxilina es una proteína adaptadora de transducción de señales descubierta en 1990 en el laboratorio de Keith Burridge ^{[ 13 ].} La región C-terminal de paxilina contiene cuatro dominios LIM que dirigen paxilina a las adhesiones focales . Se presume que esto ocurre a través de una asociación directa con la cola citoplasmática de la beta- integrina . La región N-terminal de paxilina es rica en sitios de interacción proteína-proteína. Las proteínas que se unen a paxilina son diversas e incluyen tirosina quinasas de proteínas , como Src y la quinasa de adhesión focal (FAK) , proteínas estructurales, como vinculina y actopaxina, y reguladores de la organización de la actina, como COOL/PIX y PKL/GIT. Paxilina es fosforilada en tirosina por FAK y Src tras la activación de la integrina o la estimulación por factores de crecimiento, ^{[ 14 ]} creando sitios de unión para la proteína adaptadora Crk .

En las células musculares estriadas , la paxilina es importante en la costamerogénesis, o la formación de costámeros , que son estructuras especializadas similares a las adhesiones focales en las células musculares que unen las estructuras del disco Z a través del sarcolema a la matriz extracelular . El modelo de trabajo actual de la costamerogénesis es que en los mioblastos cultivados no diferenciados , la integrina alfa-5 , la vinculina y la paxilina están en complejo y se localizan principalmente en las adhesiones focales. Durante la diferenciación temprana, ocurre la formación de premiofibrillas a través de la sarcomerogénesis , y las premiofibrillas se ensamblan en estructuras que son típicas de las adhesiones focales en células no musculares; un fenómeno similar se observa en cardiomiocitos cultivados . ^{[ 15 ]} Las premiofibrillas se convierten en miofibrillas nacientes, que progresivamente se alinean para formar miofibrillas maduras y aparecen estructuras de costámeros nacientes. Las proteínas costaméricas se redistribuyen para formar costámeros maduros. ^{[ 16 ]} Si bien las funciones precisas de la paxilina en este proceso aún se están desvelando, los estudios que investigan los socios de unión de la paxilina han proporcionado una comprensión mecanicista de su función. La región rica en prolina de la paxilina se une específicamente al segundo dominio SH3 de la ponsina , lo que ocurre después del inicio de la diferenciación miogénica y con expresión restringida a los costámeros. ^{[ 17 ]} También sabemos que la unión de la paxilina a FAK es fundamental para dirigir la función de la paxilina. La fosforilación de FAK en la serina -910 regula la interacción de FAK con la paxilina y controla la estabilidad de la paxilina en los costámeros en los cardiomiocitos, y la fosforilación reduce la vida media de la paxilina. ^{[ 18 ]} Es importante entender esto porque la estabilidad de la interacción FAK-paxilina probablemente esté inversamente relacionada con la estabilidad de la interacción vinculina -paxilina, lo que probablemente indicaría la fuerza de la interacción costámera, así como la reorganización del sarcómero ; procesos que se han vinculado con la miocardiopatía dilatada . ^{[ 19 ]} Estudios adicionales han demostrado que la paxilina misma está fosforilada, y esto participa en las vías de señalización hipertróficas en los cardiomiocitos. El tratamiento de los cardiomiocitos con el agonista hipertrófico,La fenilefrina estimuló un rápido aumento en la fosforilación de tirosina de la paxilina, que fue mediada por quinasas de tirosina de proteínas . ^{[ 20 ]}

La reorganización estructural de la paxilina en cardiomiocitos también se ha detectado en modelos murinos de miocardiopatía dilatada. En un modelo murino de sobreexpresión de tropomodulina , la distribución de la paxilina se modificó en coordinación con el aumento de la fosforilación y la escisión de la paxilina. ^{[ 21 ]} De manera similar, se demostró que la paxilina presentaba una localización alterada en cardiomiocitos de ratones transgénicos que expresaban un rac1 constitutivamente activo . ^{[ 22 ]} Estos datos muestran que las alteraciones en la organización costamérica, en parte a través de la redistribución de la paxilina, pueden ser un mecanismo patogénico en la miocardiopatía dilatada. Además, en ratones sometidos a hipertrofia cardíaca inducida por sobrecarga de presión, que induce miocardiopatía hipertrófica , los niveles de expresión de paxilina aumentaron, lo que sugiere un papel para la paxilina en ambos tipos de miocardiopatía . ^{[ 23 ]}

Se ha demostrado que la paxilina tiene un papel clínicamente significativo en pacientes con varios tipos de cáncer. Se ha detectado una mayor expresión de paxilina en áreas premalignas de hiperplasia , metaplasia escamosa y metaplasia de células caliciformes , así como en lesiones displásicas y carcinoma en pacientes de alto riesgo con adenocarcinoma de pulmón . ^{[ 24 ]} Las mutaciones en PXN se han asociado con un mayor crecimiento tumoral, proliferación celular e invasión en tejidos de cáncer de pulmón. ^{[ 25 ]}

Durante la transformación tumoral, un hallazgo constante es que la proteína paxilina es reclutada y fosforilada . ^{[ 26 ]} La paxilina participa en la vía de señalización de la tirosina quinasa MET, que se encuentra sobreexpresada en muchos cánceres. ^{[ 27 ]}

Se ha demostrado que la paxilina interactúa con:

• PTP-PEST , ^{[ 6 ]}
• tubulina , ^{[ 7 ]}
• VCL , ^{[ 13 ] [ 28 ]}
• pp125FAK . ^{[ 29 ] [ 30 ] [ 31 ]}
• SRC ^{[ 32 ] [ 33 ]}
• SORBS1 . ^{[ 17 ]}
• PARVA ^{[ 34 ]} y
• ILK ^{[ 35 ]}

• MBInfo: Paxilina
• Información sobre paxilina con enlaces en el portal de migración celular. Archivado el 11 de diciembre de 2014 en Wayback Machine .
• Paxilina en los Encabezamientos de Materias Médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
• Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : P49023 (Paxilina humana) en el PDBe-KB .
• Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : Q8VI36 (Paxilina de ratón) en el PDBe-KB .