Paraspeckle

En biología celular , un paraspeckle es un compartimento de forma irregular de la célula , de aproximadamente 0,2-1 μm de tamaño, ^[1] que se encuentra en el espacio intercromatínico del núcleo . ^[2] Documentado por primera vez en células HeLa , donde generalmente hay entre 10 y 30 por núcleo, ^[3] ahora se sabe que los paraspeckles también existen en todas las células primarias humanas , líneas celulares transformadas y secciones de tejido. ^[4] Su nombre se deriva de su distribución en el núcleo; "para" es la abreviatura de paralelo y "speckle" se refiere a las motas de empalme a las que siempre están muy cerca. ^[3] Su función aún no se entiende completamente, pero se cree que regulan la expresión genética secuestrando proteínas o ARNm con repeticiones invertidas en sus UTR 3'. ^{[5] [6]}

Los paraspeckles se organizan en estructuras esferoidales de núcleo-capa; siete proteínas en un andamiaje de lncRNA NEAT1 (la isoforma de 23 kb denominada NEAT1_2 o NEAT1v2). ^[8] En 2016, West et al. propusieron el modelo actualmente aceptado para los paraspeckles. Esto se basó en sus hallazgos actuales utilizando microscopía de súper resolución. ^[7] Sus modelos establecen que el andamiaje NEAT1_2 se pliega en una unidad con forma de V. Muchas de estas unidades luego se ensamblan en un esferoide de núcleo-capa mediante proteínas FUS. Las proteínas centrales SFPQ , NONO y PSPC1 se asocian estrechamente a la estructura ensamblada. Finalmente, se forma la capa, compuesta de proteínas TDP43 parcialmente co-localizadas. Debido a la naturaleza integral del ensamblaje de NEAT1 a los paraspeckles, se cree que el ensamblaje ocurre en estrecha proximidad a los sitios de transcripción de NEAT1 . ^[8]

Se ha observado que los Paraspeckles tienen muchas similitudes tanto en características como en estructuras con los gránulos de estrés citoplasmáticos , otro tipo de orgánulo sin membrana. Esta conclusión surgió del hecho de que ambos contienen proteínas componentes comunes, ^[9] se vuelven más abundantes con el estrés, parecen funcionar secuestrando otras proteínas y ambos tienen regiones de núcleo o de cubierta distintas con moléculas localizadas predecibles. ^[9]

Los paraspeckles son estructuras dinámicas que se alteran en respuesta a cambios en la actividad metabólica celular. Dependen de la transcripción. ^[2] Los cinco componentes proteicos propuestos tienen motivos de reconocimiento de ARN (RRM) ^[3] y, en ausencia de transcripción de la ARN polimerasa II , el paraspeckle desaparece y todos sus proponentes asociados forman una capa perinucleolar en forma de medialuna en el nucléolo. Este fenómeno se demuestra durante el ciclo celular. En el ciclo celular, los paraspeckles están presentes durante la interfase y durante toda la mitosis excepto la telofase porque, cuando se forman los dos núcleos hijos, no hay transcripción de la ARN polimerasa II, por lo que los componentes proteicos forman una capa perinucleolar . Los patrones de localización también se duplicaron en experimentos con fármacos inhibidores de la transcripción. ^[4]

El papel del Paraspeckle aún no se entiende completamente. Se ha sugerido que la actividad de NONO (también conocido como p54nrb), un componente proteico, depende de su localización dentro del núcleo. ^[4] Por lo tanto, una explicación de la función del Paraspeckle es que proporciona una localización ordenada de sus proteínas componentes y, por lo tanto, ayuda a dirigir su actividad. A su vez, se cree que esto le da al Paraspeckle una función reguladora sobre la transcripción . ^[10] Además, un metaanálisis de Fox et al. (2018) ^[9] vincula la regulación del Paraspeckle con su capacidad para secuestrar o robar proteínas componentes y ARN . Esto hace que se agoten otros compartimentos nucleares. La investigación actual sobre la función del Paraspeckle se centra principalmente en las funciones de varios de sus componentes para indicar un uso celular más amplio, esta página se centra principalmente en las funciones de las proteínas Paraspeckle y NEAT1.

La información principal sobre su función fisiológica es su ubicación. Los paraspeckles prominentes solo se encuentran en una subpoblación de células en los tejidos murinos, por ejemplo, las células lúteas o las células en la punta del epitelio intestinal . ^[9] Por lo tanto, en función de la ubicación, se cree que los paraspeckles desempeñan un papel en la regulación del cáncer, la reproducción y el manejo viral.

Un enfoque ha sido el papel de Paraspeckle en escenarios de cáncer y estrés celular. Wang, Z, Li K, Huang, W (2019), ^[11] registran que las cantidades de NEAT1 y, por lo tanto, Paraspeckles aumentan en tumores del sistema digestivo y cánceres respiratorios. Además, esa expresión de NEAT1 está asociada con el tamaño del tumor, el estadio del cáncer, la capacidad de diseminación y la supervivencia general del paciente. Si bien, la falta de regulación de la producción de NEAT1 se ha relacionado con enfermedades no cancerosas, como enfermedades neurodegenerativas como el Parkinson o el Alzheimer . ^[11] Sin embargo, la función de NEAT1 y Paraspeckles no siempre es positiva, se ha demostrado que mejoran la malignidad y el carácter de pluripotencialidad de los tumores de mama al aumentar la expresión del gen WNT4 . ^[4]

NEAT1 también afecta las posibilidades de embarazo y fertilidad, especialmente en mamíferos hembras cuyas células lúteas están reguladas por Paraspeckles. ^[10] Esto puede causar malformación o posible falta de formación del cuerpo lúteo, lo que lleva a infertilidad, camadas más pequeñas y menos embarazos viables. En un estudio de Chai Y, Liu J, Zhang Z, Liu L (2016), ^[9] los ratones knockout (sin NEAT1) mostraron disfunciones en la proliferación de células epiteliales, lo que provocó que las madres lactaran mal y redujo aún más la supervivencia de la camada. Curiosamente, estos ratones knockout exhiben el efecto estocástico; el cuerpo lúteo se formará en algunos, pero no en todos. ^[9] Esto refuerza el hecho de que los Paraspeckles son inducibles por el estrés celular y que los desencadenantes ambientales tienen un impacto.

Desde un aspecto viral, los niveles de NEAT1 tienen un impacto observable en las infecciones dentro de las células con muchos virus de ARN diferentes, incluidos la encefalitis japonesa , la rabia , ^[11] el VIH , ^{[11] [12]} la influenza , ^[13] y Hantaan , ^[14] así como el virus del herpes simple codificado por ADN . ^[15] Wang, Z, Li K, Huang, W (2019) ^[11] sugieren que NEAT1_2/Paraspeckles actúa como un promotor de la defensa celular, desencadenando y ayudando al mecanismo de defensa celular.

Desde la perspectiva molecular, esta página examina la función de Paraspeckle a través de NEAT1, NONO (p45nrb) y SFPQ (PSF).

Un aspecto de la función molecular es la capacidad de Paraspeckle de secuestrar otras moléculas que afectan la transcripción. Esto lo hacen tanto NEAT1 como algunas proteínas constituyentes. NEAT1 es el principal responsable de la arquitectura de Paraspeckle y de proporcionar estabilidad a los componentes proteicos. ^[11] Sin embargo, también se ha demostrado que regula la expresión genética. Esto se hace reclutando factores de transcripción , secuestrándolos de los promotores genéticos y, en última instancia, alterando la transcripción. ^{[5] [16] [17]} Además, Wang, Z, Li K, Huang, W (2019) ^[11] afirman que NEAT1 puede regular la expresión al asociarse con proteínas de unión al ARN, esto regula los eventos de empalme del ARN y puede manipular la estabilidad de las proteínas. Otra forma de secuestro de moléculas es a través de NONO y SFPQ, ambas proteínas pueden unirse al ARN bicatenario que se ha formado como resultado de motivos repetidos invertidos transcritos. ^[9]

Otro aspecto de la función molecular es la localización de las proteínas Paraspeckle por parte de NEAT1 para dirigir su actividad. En un estudio de Hirose, T. et al. (2014), ^[6] cuando los niveles de NEAT1_2 aumentan, las Paraspeckle se alargan. Esto, a su vez, no solo aumenta la longitud de las Paraspeckle, sino también la demanda de más proteínas Paraspeckle para construir las estructuras terciarias necesarias para un funcionamiento adecuado. Esto reduce la disponibilidad de proteínas nucleoplásmicas . En su estudio se observó que esto tiene un impacto en el papel de las proteínas Paraspeckle libres, como SFPQ, que normalmente reprime IL-8, un gen de respuesta inmunitaria, o puede activar el gen ADARB2 . Por lo tanto, la regulación génica se puede manipular no solo a través del secuestro de proteínas no constituyentes, sino también de proteínas constitutivas de Paraspeckle.

• La página Compartimentos nucleares: Paraspeckle en la base de datos de proteínas nucleares, escrita por la Dra. Archa Fox y la Dra. Wendy Bickmore, proporciona una hoja informativa y enlaces a información sobre los componentes paraspeckle.