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Articulo de referencia

Paraspeckle

Superposición de una micrografía de fluorescencia (verde) sobre una imagen DIC de una célula HeLa que expresa una proteína de fusión fluorescente amarilla de la proteína paraspe...

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Superposición de una micrografía de fluorescencia (verde) sobre una imagen DIC de una célula HeLa que expresa una proteína de fusión fluorescente amarilla de la proteína paraspeckle 1 (PSP1): 1. citoplasma; 2. núcleo; 3. nucléolo; 4. paraspeckles.

En biología celular , un paraspeckle es un compartimento celular de forma irregular , de aproximadamente 0,2-1 μm de tamaño, [ 1 ] que se encuentra en el espacio intercromático del núcleo . [ 2 ] Documentado por primera vez en células HeLa , donde generalmente hay de 10 a 30 por núcleo, [ 3 ] ahora se sabe que los paraspeckles también existen en todas las células primarias humanas , líneas celulares transformadas y secciones de tejido. [ 4 ] Su nombre deriva de su distribución en el núcleo; "para" es la abreviatura de paralelo y "speckle" se refiere a los puntos de empalme a los que siempre están cerca. [ 3 ] Su función no se comprende completamente, pero se cree que regulan la expresión génica secuestrando proteínas o ARNm con repeticiones invertidas en sus 3′ UTR. [ 5 ] [ 6 ]

Estructura

West et al. (2016) [ 7 ] sugieren que NEAT1 se pliega y se une a las proteínas centrales de paraspeckle para formar primero unidades, que son unidas entre sí por proteínas FUS para formar la esfera de paraspeckle ordenada. [ 8 ]

Los paraspeckles se organizan en estructuras esferoidales de núcleo-corteza; siete proteínas en un andamio de lncRNA NEAT1 (la isoforma de 23 kb denominada NEAT1_2 o NEAT1v2). [ 8 ] En 2016, West et al. propusieron el modelo actualmente aceptado para los paraspeckles. Este se basó en sus hallazgos actuales utilizando microscopía de superresolución . [ 7 ] Sus modelos indican que el andamio NEAT1_2 se pliega en una unidad en forma de V. Muchas de estas unidades se ensamblan en un esferoide de núcleo-corteza mediante proteínas FUS. Las proteínas centrales SFPQ , NONO y PSPC1 se asocian estrechamente a la estructura ensamblada. Finalmente, se forma la corteza, compuesta por proteínas TDP43 parcialmente colocalizadas. Debido a la naturaleza integral de NEAT1 para el ensamblaje de los paraspeckles, se cree que el ensamblaje ocurre cerca de los sitios de transcripción de NEAT1 . [ 8 ]

Se ha observado que los paraspeckles comparten muchas características y estructuras con los gránulos de estrés citoplasmáticos , otro tipo de orgánulo sin membrana. Esta conclusión surgió del hecho de que ambos contienen proteínas componentes comunes, [ 9 ] se vuelven más abundantes con el estrés, parecen funcionar secuestrando otras proteínas y ambos tienen regiones centrales o externas distintivas con moléculas localizadas predecibles. [ 9 ]

Localización

Los paraspeckles son estructuras dinámicas que se modifican en respuesta a cambios en la actividad metabólica celular. Son dependientes de la transcripción. [ 2 ] Los cinco componentes proteicos propuestos tienen motivos de reconocimiento de ARN (RRM) [ 3 ] y, en ausencia de transcripción por la ARN polimerasa II , el paraspeckle desaparece y todos sus componentes asociados forman una cubierta perinucleolar en forma de media luna en el nucléolo. Este fenómeno se demuestra durante el ciclo celular. En el ciclo celular, los paraspeckles están presentes durante la interfase y durante toda la mitosis , excepto en la telofase, porque, cuando se forman los dos núcleos hijos, no hay transcripción por la ARN Pol II, por lo que los componentes proteicos forman en su lugar una cubierta perinucleolar . Los patrones de localización también se reprodujeron en experimentos con fármacos inhibidores de la transcripción . [ 4 ]

Función

El papel del paraspeckle no se comprende completamente. Se ha sugerido que la actividad de NONO (también conocido como p54nrb), un componente proteico, depende de su localización dentro del núcleo. [ 4 ] Por lo tanto, una explicación de la función del paraspeckle es que proporciona una localización ordenada de sus proteínas componentes y, por lo tanto, ayuda a dirigir su actividad. A su vez, se cree que esto le confiere al paraspeckle una función reguladora sobre la transcripción . [ 10 ] Además, un metaanálisis de Fox et al. (2018) [ 9 ] vincula la regulación del paraspeckle con su capacidad de secuestrar o robar proteínas y ARN componentes . Esto provoca el agotamiento de otros compartimentos nucleares. La investigación actual sobre la función del paraspeckle se centra principalmente en las funciones de varios de sus componentes para indicar un uso celular más amplio; esta página se centra principalmente en las funciones de las proteínas del paraspeckle y NEAT1.

Fisiológico

La clave para comprender su función fisiológica reside en su ubicación. Los paraspeckles prominentes se encuentran únicamente en una subpoblación de células de los tejidos murinos, por ejemplo, en las células lúteas o en las células de la punta del epitelio intestinal . [ 9 ] Por lo tanto, según su ubicación, se cree que los paraspeckles desempeñan un papel en la regulación del cáncer, la reproducción y el control de virus.

Un foco de atención ha sido el papel de los paraspeckles en el cáncer y los escenarios de estrés celular. Wang Z, Li K, Huang W (2019), [ 11 ] registran que las cantidades de NEAT1 y, por lo tanto, de paraspeckles, aumentan en tumores del sistema digestivo y cánceres respiratorios. Además, que la expresión de NEAT1 está asociada con el tamaño del tumor, la etapa del cáncer, la capacidad de diseminación y la supervivencia general del paciente. Si bien la falta de regulación de la producción de NEAT1 se ha relacionado con enfermedades no cancerosas, como enfermedades neurodegenerativas como el Parkinson o el Alzheimer . [ 11 ] Sin embargo, la función de NEAT1 y los paraspeckles no siempre es positiva; se ha demostrado que mejoran la malignidad y la pluripotencia de los tumores de mama al aumentar la expresión del gen WNT4 . [ 4 ]

NEAT1 también afecta las posibilidades de embarazo y fertilidad, especialmente en mamíferos hembra cuyas células lúteas están reguladas por paraspeckles. [ 10 ] Esto puede causar malformación o la posible ausencia de formación del cuerpo lúteo , lo que lleva a infertilidad, camadas más pequeñas y menos embarazos viables. En un estudio de Chai Y, Liu J, Zhang Z, Liu L (2016), [ 9 ] ratones knockout (sin NEAT1) exhibieron disfunciones en la proliferación de células epiteliales, lo que provocó que las madres lactaran mal y redujo aún más la supervivencia de la camada. Curiosamente, estos ratones knockout exhiben el efecto estocástico; el cuerpo lúteo se formará en algunos, pero no en todos. [ 9 ] Esto refuerza el hecho de que los paraspeckles son inducibles por estrés celular y que los desencadenantes ambientales tienen un impacto.

Desde un punto de vista viral, los niveles de NEAT1 tienen un impacto observable en infecciones dentro de las células con muchos virus de ARN diferentes, incluyendo la encefalitis japonesa , la rabia , [ 11 ] VIH , [ 11 ] [ 12 ] influenza , [ 13 ] y Hantaan , [ 14 ] así como el virus del herpes simple codificado por ADN . [ 15 ] Wang Z, Li K, Huang W (2019) [ 11 ] sugieren que NEAT1_2/paraspeckles actúa como un promotor de la defensa celular desencadenando y ayudando al mecanismo de defensa celular.

Molecular

Desde una perspectiva molecular, esta página examina la función del paraspeckle a través de NEAT1, NONO (p45nrb) y SFPQ (PSF).

Un aspecto de la función molecular es la capacidad del paraspeckle para secuestrar otras moléculas que afectan la transcripción. Esto lo hacen tanto NEAT1 como algunas proteínas constituyentes. NEAT1 es el principal responsable de la arquitectura del paraspeckle y de proporcionar estabilidad a los componentes proteicos. [ 11 ] Sin embargo, también se ha demostrado que regula la expresión génica. Esto se hace reclutando factores de transcripción , secuestrándolos de los promotores génicos y, en última instancia, alterando la transcripción. [ 5 ] [ 16 ] [ 17 ] Además, Wang Z, Li K, Huang W (2019) [ 11 ] afirman que NEAT1 puede regular la expresión asociándose con proteínas de unión a ARN, lo que regula los eventos de empalme de ARN y puede manipular la estabilidad de las proteínas. Otra forma de secuestro de moléculas es a través de NONO y SFPQ; ambas proteínas pueden unirse al ARN de doble cadena que se ha formado como resultado de motivos de repetición invertida transcritos. [ 9 ]

Otro aspecto de la función molecular es la localización de las proteínas paraspeckle por parte de NEAT1 para dirigir su actividad. En un estudio de Hirose, T. et al. (2014), [ 6 ] cuando aumentan los niveles de NEAT1_2, los paraspeckles se alargan. Esto, a su vez, no solo aumenta la longitud de los paraspeckles, sino también la demanda de más proteínas paraspeckle para construir las estructuras terciarias necesarias para su correcto funcionamiento. Esto reduce la disponibilidad de proteínas nucleoplásmicas . En su estudio se observó que esto tiene un impacto en la función de las proteínas paraspeckle libres, como SFPQ , que normalmente reprime IL-8, un gen de respuesta inmunitaria, o puede activar el gen ADARB2 . Por lo tanto, la regulación génica puede manipularse no solo mediante el secuestro de proteínas no constituyentes, sino también de proteínas constitutivas de los paraspeckles.

Composición de paraspeckle

Referencias

  1. ↑ Fox A (2007-03-07). "Tamaño del paraspeckle" (Entrevista). Entrevistado por Sundby R. Correspondencia por correo electrónico.
  2. 1 2 Fox AH, Lam YW, Leung AK, Lyon CE, Andersen J, Mann M, Lamond AI (enero de 2002). "Paraspeckles: un nuevo dominio nuclear" . Current Biology . 12 (1): 13– 25. Bibcode : 2002CBio...12...13F . doi : 10.1016/S0960-9822(01)00632-7 . PMID 11790299 . 
  3. 1 2 3 Fox A, Bickmore W (2004). "Compartimentos nucleares: paraspeckles" . Recuperado el 6 de marzo de 2007 .{{cite web}}: CS1 maint: servicio de archivado obsoleto ( enlace )
  4. 1 2 3 4 Fox AH, Bond CS, Lamond AI (noviembre de 2005). "P54nrb forma un heterodímero con PSP1 que se localiza en paraspeckles de manera dependiente del ARN" . Biología molecular de la célula . 16 (11): 5304– 15. doi : 10.1091/mbc.E05-06-0587 . PMC 1266428. PMID 16148043 .  
  5. 1 2 Imamura K, Imamachi N, Akizuki G, Kumakura M, Kawaguchi A, Nagata K, et al. (febrero de 2014). "La reubicación de SFPQ dependiente de ARN no codificante largo NEAT1 desde la región promotora al paraspeckle media la expresión de IL8 ante estímulos inmunitarios" . Molecular Cell . 53 (3): 393– 406. doi : 10.1016/j.molcel.2014.06.013 . PMID 24507715 .  
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  7. 1 2 West JA, Mito M, Kurosaka S, Takumi T, Tanegashima C, Chujo T, et al. (septiembre de 2016). " Análisis estructural mediante microscopía de superresolución de la organización del cuerpo nuclear paraspeckle" . The Journal of Cell Biology . 214 (7): 817– 30. doi : 10.1083/jcb.201601071 . PMC 5037409. PMID 27646274 .   
  8. 1 2 3 Hu SB, Yao RW, Chen LL (septiembre de 2016). "Arrojando luz sobre la estructura de paraspeckle mediante microscopía de superresolución" . The Journal of Cell Biology . 214 (7): 789– 91. doi : 10.1083/jcb.201609008 . PMC 5037413. PMID 27646270 .  
  9. 1 2 3 4 5 6 7 8 Fox AH, Nakagawa S, Hirose T, Bond CS (febrero de 2018). "Paraspeckles: donde el ARN no codificante largo se encuentra con la separación de fases" (PDF) . Trends in Biochemical Sciences . 43 (2): 124– 135. doi : 10.1016/j.tibs.2017.12.001 . PMID 29289458 . 
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  • La página "Compartimentos nucleares: Paraspeckle" de la base de datos de proteínas nucleares, escrita por la Dra. Archa Fox y la Dra. Wendy Bickmore, proporciona una ficha informativa y enlaces a información sobre los componentes del paraspeckle.