Patología de la esclerosis múltiple

Se han detectado retrovirus endógenos humanos (HERV) en pacientes con esclerosis múltiple desde hace varios años. De hecho, una de las familias, el retrovirus endógeno humano-W, se descubrió inicialmente durante el estudio de pacientes con esclerosis múltiple.

Investigaciones recientes (2019) señalan a uno de los virus HERV-W (pHEV-W), y específicamente a una de las proteínas de la cápside viral, que se ha descubierto que "activa la microglía " in vitro . La microglía activada, a su vez, produce desmielinización. ^{[ 23 ]} Algunas interacciones entre el virus de Epstein-Barr y los HERV podrían ser el desencadenante de las reacciones de la microglía en la EM. ^{[ 24 ]} En apoyo a este estudio, un anticuerpo monoclonal contra la cápside viral ( Temelimab ) ha mostrado buenos resultados en ensayos de fase IIb. ^{[ 25 ]}

Independientemente del tipo de desencadenante que inicie el daño, los axones ^[ 26 ^] y los oligodendrocitos ^{[ 27 ]} resultan dañados por los ataques de las células T ^{[28 ] . A} menudo, el cerebro es capaz de compensar parte de este daño gracias a una capacidad denominada neuroplasticidad . Los síntomas de la EM se desarrollan como resultado acumulativo de múltiples lesiones en el cerebro y la médula espinal . Por ello, los síntomas pueden variar considerablemente entre diferentes individuos, dependiendo de la ubicación de sus lesiones.

Los procesos de reparación, denominados remielinización, también desempeñan un papel importante en la esclerosis múltiple. La remielinización es una de las razones por las que, especialmente en las fases iniciales de la enfermedad, los síntomas tienden a disminuir o desaparecer temporalmente. Sin embargo, el daño nervioso y la pérdida irreversible de neuronas se producen en las primeras etapas de la esclerosis múltiple.

Los oligodendrocitos que originalmente formaban la vaina de mielina no pueden reconstruir completamente una vaina de mielina destruida. Sin embargo, el sistema nervioso central puede reclutar células madre de oligodendrocitos capaces de proliferar, migrar y diferenciarse en oligodendrocitos mielinizantes maduros. Las vainas de mielina recién formadas son más delgadas y, a menudo, menos eficaces que las originales. Los ataques repetidos provocan una remielinización cada vez menos eficaz, hasta que se forma una placa cicatricial alrededor de los axones dañados. Estas cicatrices son las llamadas "esclerosis" que definen la afección. Se denominan cicatrices gliales porque son producidas por células gliales , principalmente astrocitos, y su presencia impide la remielinización. Por lo tanto, se están realizando investigaciones para prevenir su formación.

En condiciones de laboratorio, las células madre son bastante capaces de proliferar y diferenciarse en oligodendrocitos remielinizantes; por lo tanto, se sospecha que las condiciones inflamatorias o el daño axonal de alguna manera inhiben la proliferación y diferenciación de las células madre en las áreas afectadas ^{[ 29 ].}

Principal: Desmielinizaciones lesionales del SNC

La esclerosis múltiple se considera una enfermedad de la sustancia blanca porque normalmente las lesiones aparecen en esta área, pero también es posible encontrar algunas de ellas en la sustancia gris. ^{[ 30 ]}

Utilizando un sistema de resonancia magnética de alto campo, con varias variantes, varias áreas muestran lesiones, y pueden clasificarse espacialmente en áreas infratentoriales, callosas, yuxtacorticales, periventriculares y otras áreas de sustancia blanca. ^{[ 31 ]} Otros autores simplifican esto en tres regiones: intracortical, sustancia gris-blanca mixta y yuxtacortical. ^{[ 32 ]} Otros las clasifican como lesiones hipocampales, corticales y de sustancia blanca, ^{[ 33 ]} y finalmente, otros dan siete áreas: intracortical, sustancia blanca-gris mixta, yuxtacortical, sustancia gris profunda, sustancia blanca periventricular, sustancia blanca profunda y lesiones infratentoriales. ^{[ 34 ]} La distribución de las lesiones podría estar vinculada a la evolución clínica ^{[ 35 ]}

La autopsia post mortem revela que la desmielinización de la sustancia gris ocurre en la corteza motora , el giro cingulado , el cerebelo , el tálamo y la médula espinal . ^{[ 36 ]} Se han observado lesiones corticales especialmente en personas con EMSP, pero también aparecen en EMRR y síndrome clínicamente aislado . Son más frecuentes en hombres que en mujeres ^{[ 37 ]} y pueden explicar parcialmente los déficits cognitivos.

En cuanto a dos parámetros de las lesiones corticales (LC), la anisotropía fraccional (AF) es menor y la difusividad media (DM) es mayor en los pacientes que en los controles. ^{[ 38 ]} Las diferencias son mayores en la EMSP (esclerosis múltiple secundaria progresiva) que en la EMRR (esclerosis múltiple remitente-recurrente) y la mayoría de ellas permanecen sin cambios durante cortos períodos de seguimiento. No se extienden a la sustancia blanca subcortical y nunca muestran realce con gadolinio . Durante un período de un año, las LC pueden aumentar su número y tamaño en una proporción relevante de pacientes con EM, sin extenderse a la sustancia blanca subcortical ni mostrar características inflamatorias similares a las de las lesiones de la sustancia blanca. ^{[ 39 ]}

Debido a la distribución de las lesiones, desde 1916 también se las conoce como dedos de Dawson . ^{[ 40 ]} Aparecen alrededor de los vasos sanguíneos del cerebro.

Se ha descubierto que la médula espinal cervical se ve afectada por la EM incluso sin brotes, y el daño se correlaciona con la discapacidad. ^{[ 41 ]} En la EM remitente-recurrente, la actividad de la médula espinal cervical aumenta para compensar el daño de otros tejidos. ^{[ 42 ]} Se ha demostrado que la anisotropía fraccional de la médula espinal cervical es menor de lo normal, lo que indica que existe daño oculto en la resonancia magnética normal. ^{[ 43 ]}

En la médula espinal cervical de los pacientes con EM se produce una pérdida y lesión progresiva del tejido. Estos dos componentes del daño medular no están interrelacionados, lo que sugiere la necesidad de un enfoque de resonancia magnética multiparamétrica para estimar dicho daño. La patología medular en la EM es independiente de los cambios cerebrales, se desarrolla a ritmos diferentes según el fenotipo de la enfermedad y se asocia con la acumulación de discapacidad a medio plazo. ^{[ 44 ]}

La médula espinal presenta lesiones de sustancia gris, que pueden confirmarse post mortem y mediante resonancia magnética de alto campo. Las lesiones de sustancia gris de la médula espinal pueden detectarse en la resonancia magnética con mayor facilidad que las lesiones de sustancia gris en el cerebro, lo que convierte a la médula en un sitio prometedor para estudiar la desmielinización de la sustancia gris. ^{[ 45 ]} La fracción de agua de mielina (MWF) muestra lesiones en la resonancia magnética. ^{[ 46 ]}

Varios marcadores del LCR revelan inflamación intratecal en la EM progresiva (EMSP y EMPP) ^{[ 47 ].}

La ataxia cerebelosa aparece principalmente en la esclerosis múltiple primaria progresiva (EMPP) y está relacionada con cambios patológicos en el cerebelo. Se ha informado que algunas células especiales presentes solo en el cerebelo, las células de Purkinje , forman parte de este problema. Se ha informado un aumento de la fosforilación de neurofilamentos ^{[ 48 ].}

El cerebelo se ve especialmente afectado en las variantes progresivas. El daño a la sustancia gris en el cerebelo está relacionado con la inflamación en el espacio subaracnoideo ^{[ 49 ].} Aunque la mayor parte del daño al cerebelo ocurre en etapas tardías, se puede observar que existen anomalías desde las primeras etapas de la enfermedad ^{[ 50 ]} principalmente del tipo "Apariencia Normal" ^{[ 51 ].}

La degeneración del tálamo en la EM presenta varias características, como la degeneración transneuronal o walleriana . ^{[ 52 ]}

Alrededor del 26% de las lesiones de EM aparecen dentro o adyacentes a la corteza. ^{[ 53 ]} Parece que en pacientes con EM remitente-recurrente, tanto la atrofia de la sustancia gris profunda como la cortical están asociadas con patología en la sustancia blanca conectada. ^{[ 54 ]} Las lesiones corticales son inflamatorias (mediadas por el sistema inmunitario) y pueden presentar recaídas. ^{[ 55 ]}

Las lesiones corticales se disponen alrededor de las venas corticales principales y la mayoría penetran en el terreno de la sustancia blanca, y se han clasificado en siete tipos ^{[ 53 ].}

Algunos grupos de investigación han propuesto que las lesiones corticales son el origen de las áreas NAWM en la sustancia blanca ^{[ 56 ]} y los escáneres de 7 teslas parecen confirmar esta hipótesis, mostrando que la patología cortical comienza en la superficie pial (capa externa del cerebro), que está en contacto con el LCR, y se extiende posteriormente a las capas internas del cerebro. ^{[ 57 ]}

Las lesiones en la corteza se han clasificado según el área que afectan en cuatro grupos: tipo I (leucocortical), tipo II (intracortical), tipo III (subpial) y tipo IV (subpial que se extiende a través de todo el ancho cortical pero no a la sustancia blanca subcortical). Esta clasificación no está relacionada con la clasificación de las lesiones de la sustancia blanca. ^{[ 58 ] [ 59 ]}

El nervio olfatorio, al igual que el nervio óptico, forma parte del Sistema Nervioso Central. Este nervio termina en el bulbo olfatorio, que también pertenece al sistema nervioso central. Ambos se desarrollan a partir del embrión del SNC y, recientemente, se ha demostrado mediante autopsias que se ven afectados por las mismas enfermedades que el resto del SNC. ^{[ 63 ]} En particular, se dañan durante el curso de la esclerosis múltiple.

En relación con esto, el LCR de pacientes con actividad de la enfermedad muestra altos niveles de " sustancia Usher del Tracto Olfatorio Lateral " (LOTUS) ^{[ 64 ].}

En la EM, la retina del ojo también está dañada. Dado que las células de la retina carecen de mielina, el daño debe ser diferente al del ataque autoinmune del cerebro. La afección subyacente en la retina produce neurodegeneración pura. ^{[ 65 ]}

La retina y el nervio óptico se originan como prolongaciones del cerebro durante el desarrollo embrionario, por lo que se consideran parte del sistema nervioso central (SNC). ^{[ 66 ]} Es la única parte del SNC que se puede visualizar de forma no invasiva en el organismo vivo. La capa de fibras nerviosas de la retina (CFNR) es más delgada de lo normal en pacientes con EM. ^{[ 67 ]}

Actualmente se desconoce el procedimiento por el cual la EM, la afección subyacente, ataca la retina, pero parece estar mediado por células positivas para el antígeno leucocitario humano-DR con fenotipo de microglía . ^{[ 68 ]}

Los pacientes con EM muestran pérdida axonal en la retina y el nervio óptico , que puede medirse mediante tomografía de coherencia óptica ^{[ 69 ]} o polarimetría láser de barrido ^{[ 70 ]} . Esta medida puede utilizarse para predecir la actividad de la enfermedad ^{[ 71 ]} y para establecer un diagnóstico diferencial con la neuromielitis óptica ^{[ 72 ].}

En cuanto a los anticuerpos en la retina, se demostró la presencia de IgG unida al tejido en las células ganglionares de la retina en seis de siete casos de esclerosis múltiple, pero no en los controles. ^{[ 73 ]} Dos problemas oculares, la uveítis y la flebitis retiniana, son manifestaciones de la EM. ^{[ 74 ]}

Se han reportado arteriolas más estrechas y vénulas más anchas. ^{[ 75 ]} También se ha observado rigidez. ^{[ 76 ]}

En la EM actúan dos mecanismos distintos de destrucción axonal. En primer lugar, se produce una degeneración axonal difusa, probablemente relacionada con la apariencia de la sustancia blanca normal. Posteriormente, existe un segundo mecanismo de daño axonal localizado en lesiones desmielinizantes antiguas, probablemente producido por linfocitos B. Este segundo daño está relacionado con las lesiones hipointensas en T1 (agujeros negros en la RM) que aparecen cuando una lesión desmielinizante no se remieliniza. ^{[ 81 ]}

Los axones de las neuronas son dañados probablemente por las células B, ^{[ 28 ]} aunque actualmente no se ha establecido ninguna relación con las recaídas o los ataques. ^{[ 26 ]} Parece que este daño es un objetivo primario del sistema inmunitario, es decir, no un daño secundario después de ataques contra la mielina, ^{[ 82 ]} aunque esto ha sido cuestionado. ^{[ 83 ]}

La espectroscopia de resonancia magnética de protones ha demostrado que existe una pérdida neuronal generalizada incluso al inicio de la EM, en gran medida no relacionada con la inflamación. ^{[ 84 ]}

Se ha establecido una relación entre el daño neuronal y la concentración de N-acetil-aspartato , lo que podría conducir a nuevos métodos para el diagnóstico temprano de la EM mediante espectroscopia de resonancia magnética . ^{[ 85 ]}

La degeneración axonal en el SNC se puede estimar mediante la relación N-acetilaspartato / creatina (NAA/Cr), ambas medidas mediante espectroscopia de resonancia magnética de protones. ^{[ 86 ]}

Las meninges son tres capas que protegen el cerebro y la médula espinal. Se denominan (de afuera hacia adentro) duramadre , aracnoides y piamadre . El líquido cefalorraquídeo fluye entre la segunda y la tercera. Un hallazgo notable en la EM es la aparición de agregados similares a folículos en las meninges (compuestos principalmente por linfocitos B infectados con EBV ^{[ 4 ]} ). Estos agregados crecen durante el proceso de la enfermedad y se encuentran principalmente en pacientes con EM secundaria progresiva.

Se ha encontrado que la inflamación en las meninges está asociada con la desmielinización de la sustancia gris (cortical). Además, la desmielinización subpial sugiere un problema en el LCR o en la piamadre que debería proteger la corteza ^{[ 87 ].}

Cualquiera que sea la causa subyacente de la EM, parte del daño es desencadenado por un factor soluble desconocido del LCR, que se produce en las meninges y se difunde en el parénquima cortical. Este factor destruye la mielina, ya sea directamente o indirectamente a través de la activación de la microglía. ^{[ 6 ]}

La infiltración en las meninges, denominada tejido linfoide terciario (TLT), prepara el terreno para la infiltración en el parénquima del SNC, causando desmielinización en las áreas subpiales y corticales. Modelos animales sugieren que las células Th17 infiltrantes remodelan las células estromales meníngeas (no inmunes) e inician la formación de TLT durante la EAE. Las células estromales remodeladas retienen y promueven la producción de Th17 y la acumulación de células B. La colaboración entre LTB en las células Th17 y LTBR (receptor de linfotoxina beta) en las células meníngeas radiorresistentes es crucial para la inducción y progresión de la EM. ^{[ 88 ]}

Aunque la EM se define como una afección del SNC, algunos informes vinculan problemas en el sistema nervioso periférico con la presencia de placas de EM en el SNC ^{[ 91 ].} Actualmente, se ha definido una nueva entidad de enfermedad, la desmielinización central y periférica combinada, como la desmielinización simultánea de los sistemas nerviosos periférico y central.

Las lesiones de EM consisten principalmente en desmielinización y cicatrización en las vainas de mielina grasa que rodean los axones del cerebro y la médula espinal. ^{[ 92 ]}

Las lesiones se desarrollan a partir de la sustancia blanca de apariencia normal. En la resonancia magnética de transferencia de magnetización (MTR-MRI), el coeficiente de difusión aparente (ADCav) es una medida del movimiento de las moléculas de agua. Se puede observar que, antes de la ruptura de la barrera hematoencefálica (BHE), este coeficiente aumenta hasta que, en algún momento, la barrera hematoencefálica se rompe y las células inmunitarias entran en el cerebro produciendo la lesión. ^{[ 93 ]}

Según la investigación más reciente (2009), una lesión activa está compuesta por diferentes capas: ^{[ 94 ]}

• Borde de la sustancia blanca normal con la lesión : Estas áreas contenían microglía activada , anticuerpos que se unían a astrocitos , axones, oligodendrocitos y células dendríticas a lo largo de los vasos sanguíneos. No había presencia de linfocitos T ni B.
• Capa externa de la lesión: Disminuye el número de cuerpos celulares de oligodendrocitos. Los oligodendrocitos restantes a veces se encuentran hinchados o muriendo. Las vainas de mielina permanecen intactas, pero hinchadas. Se observa un ligero aumento de microglía y linfocitos T.
• Capa activa: Áreas desmielinizantes fagocíticas : Los restos de mielina son captados por la microglía local y los fagocitos que ingresan desde el torrente sanguíneo. Hay mayor cantidad de linfocitos T en estas áreas y en el espacio adyacente a los vasos sanguíneos.
• Tejido recientemente desmielinizado: Los tejidos estaban repletos de fagocitos que contenían mielina. Se observaron signos de remielinización temprana junto con un pequeño número de oligodendrocitos. Se detectó una gran cantidad de linfocitos T, linfocitos B y otras células inmunitarias concentradas alrededor de los vasos sanguíneos.
• Capa inactiva: También se encontraron microglía y células dendríticas activadas alrededor de los vasos sanguíneos.

Algunas lesiones denominadas "lesiones de erosión lenta" o "lesiones de expansión lenta" presentan fagocitosis de mielina en el borde de la lesión y evolucionan expandiéndose a través de la sustancia blanca. ^{[ 95 ]}

La mayoría de las lesiones de EM son isointensas a la sustancia blanca (aparecen brillantes) en la resonancia magnética ponderada en T1, pero algunas son hipointensas (de menor intensidad). Estas se denominan "agujeros negros" (BH, por sus siglas en inglés). Aparecen especialmente en la región supratentorial del cerebro.

Cuando aparecen las BH, aproximadamente la mitad de ellas revierten en un mes. Esto se considera un signo de remielinización. Cuando persisten, se considera un signo de desmielinización permanente y pérdida axonal. Esto se ha demostrado en autopsias post mortem. ^{[ 96 ]}

Las lesiones pequeñas son invisibles en la resonancia magnética. Por lo tanto, aún se requieren criterios diagnósticos clínicos para un diagnóstico de EM más preciso que la resonancia magnética sola. ^{[ 97 ]}

Se ha descrito que la evolución de la lesión en la resonancia magnética comienza con un patrón de hiperintensidad central. Esto se observó en la mayoría de las lesiones nuevas, tanto en imágenes ponderadas en T1 con densidad de protones como con contraste. ^{[ 98 ]} Cuando se utiliza gadolinio, la expansión de la lesión puede clasificarse como nodular o anular. ^{[ 99 ]}

Sea cual sea el proceso de desmielinización, actualmente es posible detectar lesiones antes de la desmielinización, las cuales muestran cúmulos de microglía activada e infiltración de leucocitos, junto con anomalías en los oligodendrocitos. ^{[ 100 ]} Algunos grupos de investigación consideran ciertas áreas de la sustancia blanca normal con cúmulos de nódulos microgliales como "lesiones preactivas de EM". ^{[ 101 ]} pero su relevancia es cuestionada. ^{[ 102 ]}

La evolución de la lesión se puede seguir mediante resonancia magnética ^{[ 103 ].}

Imagen por resonancia magnética principal

Los métodos clásicos de resonancia magnética se denominan relajación T1 y relajación T2 . ​​Estos métodos crean las imágenes basándose en el "tiempo de relajación", es decir, el tiempo que tarda una molécula en realinear su campo magnético con su entorno después de que un pulso electromagnético la haya sacado del equilibrio.

Un tercer tipo de resonancia magnética se basa en la difusividad del agua. Se denomina "resonancia magnética de difusión" o "resonancia magnética de tensor de difusión", y las imágenes producidas se denominan normalmente imágenes de tensor de difusión (DTI). Una modificación del posprocesamiento de la imagen consiste en tener en cuenta la densidad del agua en cada área. Estas se denominan "imágenes ponderadas por difusión" (DWI) o resonancia magnética de tensor de difusión, DT-MRI. La difusión mide la respuesta del agua y la estructura tensorial tiene en cuenta la orientación de las fibras del tejido. Esto es importante porque la sustancia blanca normal y la sustancia gris normal muestran una DT-MRI anormal ^{[ 104 ].}

Una cuarta técnica importante de RMN es la técnica de transferencia de magnetización, RMN-TM. Mide las diferencias en la relación de transferencia de magnetización (RTM). La idea es que el núcleo de cualquier átomo que tenga un espín nuclear neto y que esté unido a un átomo de hidrógeno podría potencialmente ser visualizado mediante "RMN de transferencia de magnetización heteronuclear". Esto visualizaría el núcleo de hidrógeno de alta relación giromagnética en lugar del núcleo de baja relación giromagnética que está unido al átomo de hidrógeno. ^{[ 105 ]} En principio, la RMN de transferencia de magnetización heteronuclear podría usarse para detectar la presencia o ausencia de enlaces químicos específicos. ^{[ 106 ] [ 107 ]} NAWM y áreas anormales difusas (DAWM) aparecen bajo RMN-TM.

Finalmente, la quinta técnica de resonancia magnética más importante es la espectroscopia de resonancia magnética de protones . Basándose en la diferente respuesta a los pulsos electromagnéticos que presentan distintas sustancias, un escáner de espectroscopia de resonancia magnética permite identificar sustancias químicas en el cerebro. Esto es importante porque el N-acetilaspartato es un marcador de daño axonal que ahora puede identificarse in vivo. ^{[ 81 ]}

Normalmente, en una resonancia magnética normal aparecen dos tipos de lesiones: lesiones hiperintensas en T2 y lesiones hipointensas en T1. Las primeras son lesiones desmielinizantes y aparecen más brillantes que el tejido circundante en la resonancia magnética en T2.

Las áreas hipointensas en T1 son menos densas que la pared normal circundante y aparecen negras en la resonancia magnética ponderada en T1. Se trata principalmente de áreas de degeneración axonal. Debido a su apariencia negra, a veces se las conoce como agujeros negros. Parecen aparecer como secuela de una lesión desmielinizante grave.

La disrupción de la barrera hematoencefálica (BHE) se suele visualizar mediante gadolinio . Este contraste no puede atravesar la BHE, salvo cuando esta se encuentra disfuncional. Por lo tanto, en lesiones activas con afectación de la BHE, el contraste penetra en el cerebro y se observa en la resonancia magnética.

Antes de la disrupción de la barrera hematoencefálica, algunos tejidos cerebrales que presentan un aspecto normal en las imágenes de resonancia magnética T1 y T2 ( materia blanca de apariencia normal , NAWM, y materia gris de apariencia normal , NAGM) pueden mostrar varias anomalías bajo tecnologías especiales de resonancia magnética:

Relajación T(2) multieco por transferencia de magnetización . Los sujetos con lesiones T(2) largas tuvieron una duración de la enfermedad significativamente mayor que los sujetos sin este subtipo de lesión. ^{[ 108 ]} Se ha encontrado que la lesión de la sustancia gris se correlaciona con la discapacidad ^{[ 109 ]} y que hay un alto estrés oxidativo en las lesiones, incluso en las antiguas. ^{[ 110 ]}

La resonancia magnética con tensor de difusión o la resonancia magnética con transferencia magnética son dos opciones para mejorar la detección de anomalías ocultas en la resonancia magnética. Actualmente, este es un campo de investigación activo sin resultados definitivos, pero parece que estas dos tecnologías son complementarias. ^{[ 111 ]}

Otros métodos de RMN nos permiten comprender mejor la estructura de las lesiones. Recientemente, la RMN MP-RAGE ha mostrado mejores resultados que la PSIR y la DIR para las lesiones de la sustancia gris. ^{[ 112 ]} La imagen ponderada por susceptibilidad (SWI-MRI) ha mostrado la deposición de hierro ( hemosiderina ) en las lesiones y ayuda a detectar lesiones que de otro modo serían invisibles. ^{[ 113 ]}

Las anomalías en la materia gris (alteraciones de la resonancia magnética de tensor de difusión) del parénquima cerebral están presentes en las primeras etapas de la esclerosis múltiple ^{[ 114 ].}

La mayor parte del cerebro en la EM no se ve afectada. Aunque la sustancia blanca aparentemente normal aparece normal en la resonancia magnética, también lo hace la sustancia blanca NAWM descrita en la siguiente sección. Para establecer una diferencia, la sustancia blanca normal se denomina sustancia blanca no lesionada (NLWM) ^{[ 134 ].}

Se informa que esta sustancia blanca normal representa alrededor del 56% de la sustancia blanca total de los pacientes. ^{[ 135 ]}

La sustancia blanca con daño oculto pero visible en la resonancia magnética se conoce como "sustancia blanca de apariencia normal" (NAWM) ^{[ 136 ]} y es donde aparecen las lesiones. ^{[ 22 ]} La NAWM se considera un tipo de lesión no visible, produce discapacidad y responde al natalizumab ^{[ 137 ].}

La patología de la sustancia blanca normal difiere de la de las áreas cercanas a las lesiones o a la corteza. Cerca de las lesiones de la sustancia blanca, la patología axonal y la activación microglial pueden explicar cambios sutiles en la resonancia magnética. Lejos de las lesiones, la activación microglial asociada a la proximidad a lesiones corticales podría ser la causa subyacente de las anomalías en la resonancia magnética. ^{[ 138 ]}

La sustancia blanca normal precede a las lesiones. Se ha demostrado que el coeficiente de difusión aparente (ADC) precede al desarrollo de nuevas placas. Posteriormente aumenta durante la ruptura de la barrera hematoencefálica (realce con gadolinio) y finalmente decae después del realce. ^{[ 139 ]}

La disrupción de la BBB ocurre en áreas de NAWM. ^{[ 140 ]} Esto puede interpretarse de diferentes maneras. Tal vez algunos cambios ocultos en la estructura de la sustancia blanca desencadenan la disrupción de la BBB, o tal vez el mismo proceso que crea las áreas de NAWM interrumpe la BBB después de algún tiempo.

Las lesiones preactivas son lesiones en una etapa temprana de desarrollo. A veces se resuelven sin causar más daño y no siempre se convierten en lesiones desmielinizantes. Presentan cúmulos de microglía activada en la sustancia blanca que, por lo demás, parece normal. ^{[ 100 ] [ 101 ]}

Las anomalías de los oligodendrocitos parecen estar implicadas de manera crucial. ^{[ 141 ] [ 142 ]} El cambio más temprano reportado en las lesiones examinadas es la apoptosis generalizada de oligodendrocitos en la que las células T, los macrófagos, la microglía activada, los astrocitos reactivos y las neuronas parecen normales. Esta observación apunta a algún cambio en el entorno local (NAWM) al que los oligodendrocitos son especialmente susceptibles y que desencadena una forma de apoptosis. ^{[ 143 ]}

La difusividad del agua es mayor en todas las regiones de NAWM, regiones de materia gris profunda y algunas regiones de materia gris cortical de pacientes con EM que en controles normales. ^{[ 144 ]}

La citrulinación aparece en la EMSP. ^{[ 145 ]} Parece que un defecto del metabolismo de los esfingolípidos modifica las propiedades de la sustancia blanca de apariencia normal. ^{[ 146 ]} Relacionado con esto, la peptidilarginina deiminasa 2 está aumentada en pacientes con EM y está relacionada con la deiminación de arginina . ^{[ 147 ]}

La NAWM muestra una perfusión disminuida que no parece ser secundaria a la pérdida axonal. ^{[ 123 ]} La perfusión reducida de la NAWM en la EM podría ser causada por una disfunción astrocítica generalizada , posiblemente relacionada con una deficiencia en los receptores beta(2)-adrenérgicos astrocíticos y una formación reducida de cAMP , lo que resulta en una captación reducida de K(+) en los nodos de Ranvier y una liberación reducida de K(+) en los espacios perivasculares. ^{[ 148 ]} Esto sería consistente nuevamente con casos de insuficiencia venosa cerebroespinal crónica .

Las lesiones de la sustancia blanca aparecen en áreas de NAWM, ^{[ 22 ]} y su comportamiento puede predecirse mediante parámetros de RM como MTR (cociente de transferencia de magnetización). ^{[ 149 ] [ 150 ]} Este parámetro MTR está relacionado con la densidad axonal. ^{[ 151 ]}

También parece que la proteína básica de mielina (MBP) de pacientes con esclerosis múltiple (EM) contiene niveles más bajos de fosforilación en Thr97 que los individuos normales. ^{[ 152 ]}

La NAWM es el lugar donde aparecen las lesiones y el proceso parece estar realizado por la microglía, en ausencia de infiltración de leucocitos, astrogliosis o desmielinización. En la etapa final del proceso, esta microglía se convierte en una lesión desmielinizante activa de EM ^{[ 153 ].}

En la EM primaria progresiva (EMPP) existe evidencia de que la sustancia blanca normal (SBN) se ve afectada por los mismos procesos patológicos que caracterizan las lesiones de la sustancia blanca (SB), a saber, inflamación, desmielinización, daño axonal, infiltración de macrófagos y gliosis. Algunas evidencias sugieren que los cambios en la SB predicen anomalías posteriores de la sustancia gris (SG), en lugar de lo contrario. Las anomalías en la SBN, más que las lesiones, tienen un mayor impacto en el daño posterior de la SG. ^{[ 154 ]}

El daño del tejido de la sustancia gris domina el proceso patológico a medida que progresa la EM y subyace a la discapacidad neurológica. Las correlaciones de imagen de la atrofia de la sustancia gris indican que los mecanismos difieren en la EM remitente-recurrente (EMRR) y la EM secundaria progresiva (EMSP). ^{[ 155 ]} El virus de Epstein-Barr podría estar involucrado, ^{[ 156 ]} pero no es probable. ^{[ 157 ]} La afectación de la sustancia gris profunda (SGP), sugerida por imágenes de resonancia magnética, está confirmada, y la mayoría de las lesiones de la SGP afectan tanto a la sustancia gris como a la sustancia blanca. La inflamación en las lesiones de la SGP es intermedia entre la inflamación destructiva de las lesiones de la sustancia blanca y la inflamación mínima de las lesiones corticales. ^{[ 158 ]}

Los depósitos de hierro aparecen en la sustancia gris profunda mediante resonancia magnética de correlación de campo magnético ^{[ 159 ]} A diferencia de la sustancia blanca normal, las áreas de sustancia gris normal no están relacionadas con el desarrollo de lesiones ^{[ 160 ]}

Otra área de estudio activa es la sustancia blanca anormal difusa (SBA). Parece ser una reducción de los fosfolípidos de la mielina que se correlaciona con una reducción de la fracción de agua de la mielina. ^{[ 161 ]} La SBA consistía en una pérdida axonal extensa, una densidad de mielina disminuida y gliosis fibrilar crónica, todas las cuales eran sustancialmente anormales en comparación con la sustancia blanca de apariencia normal y significativamente diferentes de la patología de lesiones focales de la sustancia blanca. ^{[ 162 ]} Los cambios en la vasculatura tienen lugar no solo en lesiones focales sino también en la SBA, como se detecta mediante resonancia magnética post mortem. ^{[ 163 ]}

La sustancia blanca de aspecto sucio (denominada DAWM, al igual que en el caso anterior) se define como una región con bordes mal definidos y una intensidad de señal intermedia entre la de la sustancia blanca de aspecto normal (NAWM) y la de la placa en las imágenes ponderadas en T2 y de densidad de protones. ^{[ 164 ]} Probablemente se origina por la pérdida de fosfolípidos de mielina, detectada por el componente T2 corto, y la reducción axonal.

Originalmente propuestos como biomarcadores, ^{[ 165 ]} la presencia de estos nódulos tiene una posible importancia patogénica. Aunque su papel en la evolución de la lesión aún no está claro, se ha sugerido que su presencia en la sustancia blanca de apariencia normal es una etapa temprana de la formación de la lesión ^{[ 166 ].}

Se han identificado cuatro patrones de daño diferentes en los tejidos cerebrales de los pacientes. El informe original sugiere que puede haber varios tipos de EM con diferentes causas inmunitarias, y que la EM podría ser una familia de varias enfermedades. Si bien originalmente se requería una biopsia para clasificar las lesiones de un paciente, desde 2012 es posible clasificarlas mediante un análisis de sangre ^{[ 173 ]} que busca anticuerpos contra siete lípidos, tres de los cuales son derivados del colesterol. ^{[ 174 ]}

Se cree que pueden correlacionarse con diferencias en el tipo de enfermedad y el pronóstico, y quizás con diferentes respuestas al tratamiento. En cualquier caso, comprender los patrones de las lesiones puede proporcionar información sobre las diferencias en la enfermedad entre individuos y permitir a los médicos tomar decisiones de tratamiento más precisas.

Los patrones I y II muestran las características patológicas clásicas de las lesiones de EM con microglía y macrófagos, mientras que los patrones III y IV se consideran atípicos y podrían separarse del espectro de EM en algún punto. ^{[ 175 ] [ 176 ]}

Los cuatro patrones identificados son: ^{[ 177 ]}

Patrón I

La cicatriz presenta linfocitos T y macrófagos alrededor de los vasos sanguíneos, con preservación de los oligodendrocitos , pero sin signos de activación del sistema del complemento . ^{[ 178 ]}

Patrón II

La cicatriz presenta células T y macrófagos alrededor de los vasos sanguíneos, con preservación de los oligodendrocitos, como antes, pero también se pueden encontrar signos de activación del sistema del complemento . ^{[ 179 ]} Este patrón se ha considerado similar al daño observado en la NMO, aunque el daño de AQP4 no aparece en las lesiones de EM de patrón II ^{[ 180 ]} Sin embargo, se ha informado que el patrón II responde a la plasmaféresis , ^{[ 181 ]} lo que apunta a algo patógeno en el suero sanguíneo.

La infiltración del sistema del complemento en estos casos convierte este patrón en un candidato para la investigación de conexiones autoinmunes como anti- Kir4.1 , ^{[ 182 ]} anti- Anoctamin-2 ^{[ 183 ]} ​​o EM mediada por anti-MOG ^{[ 184 ].} Respecto a esta última posibilidad, la investigación ha encontrado anticuerpos anti-MOG en algunos pacientes con EM de patrón II. ^{[ 185 ]}

En ocasiones, la autoinmunidad contra el SNC humano se ha desencadenado por accidente o error médico. Las reacciones han sido diversas según las causas de la enfermedad, pero la EM confirmada patológicamente (el daño cumple con todos los criterios patológicos de EM) se encuentra entre ellas y muestra el patrón II ^{[ 186 ].}

Se encontraron células T patógenas de patrón II expandidas clonalmente en el CN, específicamente, las células CD4+ Th2 (secretoras de IL-4, IL-5 e IL-13) se han descrito recientemente en EM de patrón II, y sus clones se han aislado como células vivas ^{[ 16 ] [ 17 ] [ 187 ]} La caracterización funcional muestra que las células T que liberan citocinas Th2 y ayudan a las células B dominan el infiltrado de células T en las lesiones cerebrales de patrón II. ^{[ 16 ]}

Patrón III

Las cicatrices son difusas con inflamación, oligodendrogliopatía distal y activación microglial . También hay pérdida de la glicoproteína asociada a la mielina (MAG). Las cicatrices no rodean los vasos sanguíneos y, de hecho, aparece un borde de mielina preservada alrededor de los vasos. Hay evidencia de remielinización parcial y apoptosis de oligodendrocitos. Para algunos investigadores, este patrón es una etapa temprana de la evolución de otros. ^{[ 143 ]} Para otros, representa una lesión similar a la isquemia con una notable disponibilidad de un biomarcador específico en el LCR. ^{[ 188 ] [ 189 ]}

Algunos autores han afirmado que la oligodendrogliopatía distal podría provenir de un proceso metabólico. ^{[ 190 ]}

Patrón IV

La cicatriz presenta bordes definidos y degeneración de oligodendrocitos , con un borde de sustancia blanca de aspecto normal . Hay una ausencia de oligodendrocitos en el centro de la cicatriz. No se observa activación del complemento ni pérdida de MAG.

Estas diferencias solo son perceptibles en lesiones tempranas ^{[ 191 ]} y la heterogeneidad fue controvertida durante un tiempo porque algunos grupos de investigación pensaron que estos cuatro patrones podrían ser consecuencia de la edad de las lesiones. ^{[ 192 ]} Sin embargo, después de cierto debate entre grupos de investigación, el modelo de cuatro patrones es aceptado y el caso excepcional encontrado por Prineas ha sido clasificado como NMO ^{[ 193 ] [ 194 ]}

Para algunos equipos de investigación, esto significa que la EM es una enfermedad heterogénea. Esta última hipótesis se ve corroborada por un estudio reciente que demostró diferencias significativas en los hallazgos rutinarios del líquido cefalorraquídeo entre pacientes con lesiones de patrón I y pacientes con lesiones que no son de patrón I, incluyendo la ausencia de bandas oligoclonales restringidas al LCR en la mayoría de los pacientes de patrón II y III. ^{[ 195 ]} Finalmente, se descubrió que algunos pacientes previamente diagnosticados con EM de patrón II tenían en realidad encefalomielitis relacionada con MOG-IgG, lo que sugiere que tanto los criterios diagnósticos clínico-radiológicos actuales para la EM como los criterios histopatológicos para la EM pueden ser insuficientemente específicos. Actualmente, los anticuerpos contra lípidos y péptidos en suero, detectados mediante microarrays , pueden utilizarse como marcadores del subtipo patológico determinado por biopsia cerebral. ^{[ 196 ]}

Otro avance en este campo es el hallazgo de que algunas lesiones presentan defectos mitocondriales que podrían distinguir los tipos de lesiones. ^{[ 197 ]}

Se han realizado varios estudios para intentar establecer una relación entre los hallazgos patológicos y los hallazgos de la resonancia magnética.

Por ejemplo, se ha informado que la imagen de transferencia de magnetización pulsada, ^{[ 198 ]} la resonancia magnética de tensor de difusión , ^{[ 199 ]} y la resonancia magnética mejorada con VCAM-1 ^{[ 200 ]} muestran las diferencias patológicas de estos patrones. Junto con la resonancia magnética, la espectroscopia de resonancia magnética permite ver la composición bioquímica de las lesiones, que muestra al menos dos patrones diferentes ^{[ 201 ].}

Actualmente, a partir de 2014, los estudios de resonancia magnética han llevado a la propuesta de cuatro fenotipos de resonancia magnética, ^{[ 202 ]} aunque tanto la clasificación como la relación con la patología siguen siendo controvertidas.

Se han estudiado diversas correlaciones tratando de establecer una clasificación patológica:

• Con respecto a los cursos clínicos: Hasta el momento no se ha establecido una relación definitiva entre estos patrones y los subtipos clínicos, pero sí se han establecido algunas relaciones. Todos los casos con EM primaria progresiva (EMPP) presentaban el patrón IV (degeneración de oligodendrocitos) en el estudio original ^{[ 203 ]} y no se encontró ningún caso con EM remitente-recurrente (EMRR) con este patrón. Las lesiones de esclerosis concéntrica de Balo se han clasificado como patrón III (oligodendrogliopatía distal). ^{[ 204 ]} La neuromielitis óptica se asoció con el patrón II (desmielinización mediada por el complemento), aunque muestran una distribución perivascular, a diferencia de las lesiones del patrón II de EM. ^{[ 205 ]}
• Con la tomografía de coherencia óptica : la OCT de la capa retiniana produce resultados diferentes para la EMPP y la EMRR ^{[ 206 ].}
• Con los hallazgos del LCR: Equipos en Oxford y Alemania, ^{[ 207 ]} encontraron una correlación con el LCR y la progresión en noviembre de 2001, y se han formulado hipótesis que sugieren una correlación entre los hallazgos del LCR y los patrones fisiopatológicos. ^{[ 208 ]} En particular, la relación de células B a monocitos parece prometedora. El anticuerpo anti-MOG ha sido investigado y finalmente condujo a la descripción de una nueva enfermedad, la encefalomielitis asociada a anti-MOG . Los altos niveles de anticuerpos antinucleares se encuentran normalmente en pacientes con EM . Recientemente, se ha demostrado que el LCR de pacientes con EM primaria progresiva puede transportar la enfermedad. ^{[ 170 ]} Algunos casos podrían pertenecer a la categoría de enfermedades desmielinizantes anti-neurofascina . ^{[ 209 ]}
• Lesiones corticales : No todos los pacientes con EM desarrollan lesiones corticales. Solo alrededor del 40% de los pacientes las desarrollan. ^{[ 210 ]} Cuando aparecen, se correlacionan con la inflamación meníngea.
• Con respecto a las respuestas a la terapia: Se sabe que el 30% de los pacientes con EM no responden al interferón beta. ^{[ 211 ]} La respuesta heterogénea a la terapia puede respaldar la idea de una etiología heterogénea . También se ha demostrado que los receptores de IFN y las interleucinas en el suero sanguíneo predicen la respuesta a la terapia con IFN, ^{[ 212 ] [ 213 ]} especialmente la IL-17, ^{[ 214 ]} y la relación de interleucinas IL12/IL10 se ha propuesto como marcador del curso clínico. ^{[ 215 ]} Además:
  • Los pacientes con lesiones de patrón II responden a la plasmaféresis , mientras que otros no. ^{[ 181 ] [ 216 ]}
  • El subtipo asociado con la activación de macrófagos, la infiltración de células T y la expresión de moléculas mediadoras inflamatorias puede ser el que responda con mayor probabilidad a la inmunomodulación con interferón beta o acetato de glatiramero. ^{[ 217 ]}
  • Las personas que no responden a los interferones son las que mejor responden a Copaxone.Archivado el 14 de abril de 2005 en Wayback Machine ^{[ 218 ]}
  • En general, las personas que no responden a un tratamiento son más receptivas a otros, ^{[ 219 ]} y cambiar de terapia puede ser efectivo. ^{[ 220 ]}
  • Hay diferencias genéticas entre respondedores y no respondedores. ^{[ 221 ]} Aunque el artículo señala reacciones metabólicas heterogéneas a los interferones en lugar de heterogeneidad de la enfermedad, se ha demostrado que la mayoría de las diferencias genéticas no están relacionadas con el comportamiento del interferón. ^{[ 222 ]}

• En respuesta a NMO-IgG: NMO-IgG es la inmunoglobulina que ataca la acuaporina-4 en la enfermedad de Devic . Los pacientes con esclerosis múltiple no la presentan en sangre, pero se ha demostrado que el 13% de los pacientes analizados reaccionaron con el epítopo AQPaa252-275. Se desconoce si estos anticuerpos definen subgrupos distintos de EM o si son simplemente marcadores de daño astrocítico.
• Con la estructura de la lesión : Las lesiones cavitarias aparecen solo en un subconjunto de pacientes con un curso clínico peor que el normal ^{[ 223 ].}
• Respuesta a la inmunoglobulina intravenosa : La respuesta a la IVIG depende en gran medida del perfil genético de cada persona de forma predictiva ^{[ 224 ].}
• Comorbilidad con diabetes : La diabetes mellitus tipo 1 (DM1) es producida por haplotipos especiales de antígenos leucocitarios, que parecen estar involucrados también en algunos casos de EM ^{[ 225 ].}

Actualmente se debate si la EM primaria progresiva (EMPP) es una entidad patológica diferente o un grado distinto de la misma patología. No se ha llegado a un consenso, pero existen algunas características patológicas específicas de la EMPP. Por ejemplo, la inflamación meníngea difiere de los casos estándar de EM recurrente-recidivante (EMRR) ^{[ 226 ]} y la acumulación de sodio es mayor ^{[ 227 ]} . La sustancia blanca difusamente anormal (SBA) es diferente a la de los pacientes con EMRR/EMSP ^{[ 228 ]} y se ha demostrado que el LCR de pacientes con EMPP puede transportar la enfermedad ^{[ 170 ].}

Desde un punto de vista patológico, las características de la EM primaria progresiva son la expansión lenta de lesiones preexistentes de la sustancia blanca, desmielinización cortical masiva y daño difuso extenso de la sustancia blanca de apariencia normal. Al igual que en la EM remitente-recurrente, en la EM progresiva el daño tisular activo se asocia invariablemente con inflamación, pero la inflamación parece estar atrapada detrás de una barrera hematoencefálica cerrada ^{[ 229 ].}

Una diferencia particularmente notable entre la EM primaria progresiva (EMPP) y la EM secundaria progresiva (EMSP) son algunas estructuras de células B con forma de folículo en las meninges de los pacientes con EMSP, que nunca se han descrito en pacientes con EMPP. ^{[ 230 ]} Estos folículos parecen estar relacionados con la desmielinización cortical en la EMSP.

No existe ningún fármaco modificador de la enfermedad aprobado para la EMPP. Actualmente se está estudiando natalizumab ^{[ 137 ].}

La EM secundaria progresiva muestra estructuras de células B foliculares (también conocidas como Estructuras Foliculares Ectópicas, EFS, o Tejidos Linfoides Terciarios, TLT) en las meninges que parecen estar asociadas con daño cortical subpial subyacente. ^{[ 231 ]} Estos folículos no aparecen en la EM primaria progresiva (EMPP) ^{[ 232 ]} ni en la EM remitente-recurrente (EMRR). ^{[ 233 ]}