PAX6

La proteína de caja apareada Pax-6 , también conocida como proteína de aniridia tipo II ( AN2 ) u oculorrombina , es una proteína que en humanos está codificada por el gen PAX6 . ^{[ 5 ]}

PAX6 es un miembro de la familia de genes Pax , responsable de portar la información genética que codificará la proteína Pax-6. Actúa como un gen de "control maestro" para el desarrollo de los ojos y otros órganos sensoriales, ciertos tejidos neurales y epidérmicos, así como otras estructuras homólogas , generalmente derivadas de tejidos ectodérmicos . Sin embargo, se ha reconocido que se requiere un conjunto de genes para el desarrollo ocular, por lo que el término "gen de control maestro" podría ser inexacto. ^{[ 6 ]} Pax-6 se expresa como un factor de transcripción cuando el ectodermo neural recibe una combinación de gradientes de señalización débiles de Sonic hedgehog (SHH) y fuertes de TGF-beta . La expresión se observa primero en el prosencéfalo, el rombencéfalo, el ectodermo cefálico y la médula espinal, seguida de una expresión posterior en el mesencéfalo. Este factor de transcripción es conocido principalmente por su uso en la expresión inducida interespecíficamente de ojos ectópicos y es de importancia médica porque los mutantes heterocigotos producen un amplio espectro de defectos oculares, como la aniridia en humanos. ^{[ 7 ]}

Pax6 actúa como regulador en la coordinación y la formación de patrones necesarios para que la diferenciación y la proliferación se lleven a cabo con éxito, asegurando así que los procesos de neurogénesis y oculogénesis se desarrollen correctamente. Como factor de transcripción, Pax6 actúa a nivel molecular en la señalización y la formación del sistema nervioso central. El dominio de unión al ADN apareado característico de Pax6 utiliza dos dominios de unión al ADN: el dominio apareado (PD) y el homeodominio de tipo apareado (HD). Estos dominios funcionan de forma independiente mediante la utilización por parte de Pax6 para llevar a cabo la señalización molecular que regula funciones específicas de Pax6. Un ejemplo de esto reside en la participación reguladora de HD en la formación del cristalino y la retina durante la oculogénesis, en contraste con los mecanismos moleculares de control que PD ejerce sobre los patrones de neurogénesis en el desarrollo cerebral. Los dominios HD y PD actúan en estrecha coordinación, lo que confiere a Pax6 su naturaleza multifuncional al dirigir la señalización molecular en la formación del SNC. Si bien se conocen muchas funciones de Pax6, los mecanismos moleculares de estas funciones siguen estando en gran medida sin dilucidar. ^{[ 8 ]} Los estudios de alto rendimiento descubrieron muchos genes diana nuevos de los factores de transcripción Pax6 durante el desarrollo del cristalino. ^{[ 9 ]} Estos incluyen el activador transcripcional BCL9 , recientemente identificado, junto con Pygo2 , como efectores posteriores de las funciones de Pax6. ^{[ 10 ]}

La regulación postraduccional de PAX6 incluye la acetilación por KAT2A , que promueve su ubiquitinación y degradación proteasómica, influyendo así en el equilibrio entre proliferación y diferenciación neuronal en las células madre neurales. ^{[ 11 ]}

Durante el desarrollo fetal humano, PAX6 funciona como un factor de transcripción regulador maestro esencial para la formación de varios sistemas orgánicos, en particular los ojos, el sistema nervioso central y el páncreas. En el ojo humano en desarrollo, PAX6 controla la diferenciación y organización de estructuras críticas como el cristalino, la retina y la córnea, y es indispensable para iniciar las vías genéticas necesarias para la correcta formación ocular. ^[1] Más allá de su función en el ojo, PAX6 desempeña un papel importante en la organización del sistema nervioso central al regular la proliferación, migración y especialización de las células progenitoras neuronales durante el desarrollo temprano del cerebro. ^[2]

Un aspecto notable de la función de PAX6 en el feto humano es su participación en la regionalización del cerebro en desarrollo. Ayuda a establecer gradientes de expresión génica dentro del prosencéfalo embrionario, guiando la formación de distintas regiones corticales responsables de las funciones sensoriales, motoras y cognitivas después del nacimiento. ^[3] Si bien gran parte de este conocimiento proviene de estudios experimentales de inactivación génica en modelos animales, mutaciones similares en humanos se asocian con graves anomalías del desarrollo, incluyendo aniridia (ausencia del iris) y malformaciones cerebrales, lo que confirma aún más el papel crucial de PAX6 en el desarrollo de los órganos humanos y la formación de patrones fetales. ^[1][2]

1. Hill, RE, Favor, J., Hogan, BL, Ton, CC, Saunders, GF, Hanson, IM, Prosser, J., Jordan, T., Hastie, ND, & van Heyningen, V. (1991). El ojo pequeño del ratón resulta de mutaciones en un gen homeobox similar al paired. Nature , 354(6354), 522–525. https://doi.org/10.1038/354522a0
2. Grindley, JC, Davidson, DR, & Hill, RE (1995). El papel de Pax-6 en el desarrollo ocular y nasal. Development , 121(5), 1433–1442. https://doi.org/10.1242/dev.121.5.1433
3. Stoykova, A., Treichel, D., Hallonet, M., & Gruss, P. (2000). Pax6 modula el patrón dorsoventral del telencéfalo de los mamíferos. The Journal of Neuroscience , 20(21), 8042–8050. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.20-21-08042.2000

La función de la proteína PAX6 está altamente conservada en las especies bilaterales . Por ejemplo, la PAX6 del ratón puede desencadenar el desarrollo ocular en Drosophila melanogaster . Además, la PAX6 del ratón y la humana tienen secuencias de aminoácidos idénticas. ^{[ 12 ]}

La organización genómica del locus PAX6 varía entre especies, incluyendo el número y distribución de exones , elementos cis-reguladores y sitios de inicio de transcripción , ^{[ 13 ] [ 14 ]} aunque la mayoría de los elementos en el clado Vertebrata se alinean entre sí. ^{[ 15 ] [ 16 ]} El primer trabajo sobre la organización genómica se realizó en codornices, pero la imagen del locus del ratón es la más completa hasta la fecha. Este consta de 3 promotores confirmados (P0, P1, Pα), 16 exones y al menos 6 potenciadores. Los 16 exones confirmados están numerados del 0 al 13 con las adiciones del exón α ubicado entre los exones 4 y 5, y el exón 5a de empalme alternativo. Cada promotor está asociado con su propio exón proximal (exón 0 para P0, exón 1 para P1), lo que da como resultado transcritos que se empalman alternativamente en la región 5' no traducida. ^{[ 17 ]} Por convención, los exones de los ortólogos de otras especies se nombran en relación con la numeración humana/de ratón, siempre que la organización esté razonablemente bien conservada. ^{[ 16 ]}

De los cuatro ortólogos de Drosophila Pax6 , se cree que los productos génicos eyeless (ey) y twin of eyeless (toy) comparten homología funcional con la isoforma canónica de Pax6 de vertebrados, mientras que los productos génicos eyegone (eyg) y twin of eyegone (toe) comparten homología funcional con la isoforma Pax6(5a) de vertebrados. Eyeless y eyegone recibieron su nombre por sus respectivos fenotipos mutantes. Estos parálogos también desempeñan un papel en el desarrollo de todo el disco ojo-antenal y, por consiguiente, en la formación de la cabeza. ^{[ 18 ]} toy regula positivamente la expresión de ey . ^{[ 19 ]}

El locus PAX6 de los vertebrados codifica al menos tres isoformas proteicas diferentes : PAX6 canónica, PAX6(5a) y PAX6(ΔPD). La proteína PAX6 canónica contiene un dominio apareado N-terminal, conectado por una región de enlace a un homeodominio de tipo apareado, y un dominio C-terminal rico en prolina/serina/treonina (P/S/T). Tanto el dominio apareado como el homeodominio de tipo apareado poseen actividad de unión al ADN, mientras que el dominio rico en P/S/T tiene una función de transactivación. PAX6 (5a) es un producto del empalme alternativo del exón 5a, que resulta en una inserción de 14 residuos en el dominio apareado, lo que altera la especificidad de esta actividad de unión al ADN. La secuencia de nucleótidos correspondiente a la región de enlace codifica un conjunto de tres codones de inicio de traducción alternativos a partir de los cuales se origina la tercera isoforma de PAX6. Conocidas colectivamente como isoformas PAX6(ΔPD) o sin dominio apareado, estas tres proteínas carecen de dicho dominio. Las proteínas sin dominio apareado presentan pesos moleculares de 43, 33 o 32 kDa, según el codón de inicio utilizado. La función de transactivación de PAX6 se atribuye al dominio C-terminal rico en P/S/T de longitud variable, que abarca 153 residuos en las proteínas humanas y de ratón.

Los experimentos en ratones demuestran que una deficiencia de Pax-6 provoca una disminución del tamaño cerebral, anomalías en la estructura cerebral que pueden derivar en autismo , falta de formación del iris o una córnea delgada. Los experimentos de eliminación génica produjeron fenotipos sin ojos, lo que refuerza las evidencias del papel del gen en el desarrollo ocular. ^{[ 7 ]}

Durante el desarrollo embrionario, el gen PAX6 , ubicado en el cromosoma 2 de los ratones, se expresa en múltiples estructuras tempranas como la médula espinal, el rombencéfalo, el prosencéfalo y los ojos. ^{[ 20 ]} Las mutaciones del gen PAX6 en mamíferos pueden producir un efecto drástico en el fenotipo del organismo. Esto se observa en ratones con mutaciones homocigotas del factor de transcripción de 422 aminoácidos codificado por PAX6, que no desarrollan ojos ni cavidades nasales, denominados ratones de "ojos pequeños" (PAX10 ^sey/sey ). ^{[ 20 ] [ 21 ]} La deleción de PAX6 induce los mismos fenotipos anormales, lo que indica que las mutaciones provocan la pérdida de funcionalidad de la proteína. PAX6 es esencial para la formación de la retina, el cristalino y la córnea debido a su papel en la determinación celular temprana durante la formación de precursores de estas estructuras, como la vesícula óptica y el ectodermo superficial suprayacente. ^{[ 21 ]} Las mutaciones de PAX10 también dificultan el desarrollo de la cavidad nasal debido a las estructuras precursoras similares que en ratones de ojos pequeños no expresan ARNm de PAX10. ^{[ 22 ]} Los ratones que carecen de cualquier pax6 funcional comienzan a ser fenotípicamente diferenciables de los embriones de ratón normales alrededor del día 9 a 10 de gestación. ^{[ 23 ]} La elucidación completa de los mecanismos precisos y los componentes moleculares por los cuales el gen PAX6 influye en el desarrollo del ojo, la nariz y el sistema nervioso central todavía se investigan, sin embargo, el estudio de PAX6 ha aportado una mayor comprensión del desarrollo y las complejidades genéticas de estos sistemas corporales de los mamíferos.

• Aniridia
• síndrome de Gillespie

• Proteína PAX6+ en los Encabezamientos de Materias Médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
• Entrada de GeneReviews/NCBI/NIH/UW sobre anoftalmia/microftalmia (descripción general)
• Entrada de GeneReviews/NCBI/NIH/UW sobre Aniridia
• Entradas de OMIM sobre Aniridia
• Patrones de expresión genética de los atlas cerebrales de Allen
• Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : P26367 (proteína de caja apareada Pax-6) en el PDBe-KB .